Синтез и анализ алифатических эфиров 5- аминолевулиновой кислоты для медицинского применения

Введение 3
1.Обзор литературы 5
1.1 Биологическая роль и механизм действия 6
1.2. Применение в медицинской области 11
1.2.1 При лечении заболеваний кожи 11
1.2.2 Лечение и диагностика опухолей 12
1.2.3Готовые лекарственные формы 14
1.3 Методы получения 16
1.4. Методы анализа и идентификации 23
1.4.1 Методы подтверждения структуры 23
1.4.2 Методы количественного определения 25
1.5 Выводы из литературного обзора 31
2.Экспериментальная часть 32
2.1Объекты исследования 32
2.2 Общие методики синтеза 36
2.2.1 Общая методика синтеза этилового эфира 5-амино-4-оксопентаноевой кислоты способом 4 36
2.2.2 Общая методика синтеза этилового эфира 5-амино-4-оксопентаноевой кислоты способом 3 36
2.3 Результаты экспериментов 38
Выводы 48
Список литературы 49

Весь текст будет доступен после покупки

Общая характеристика и проблема:
?-Аминолевулиновая кислота (дельта- или 5-аминолевулиновая кислота) — органическая кислота, первичный и универсальный предшественник для биосинтеза различных порфиринов в ходе ферментативных процессов.
Серьезной проблемой при использовании 5-АЛК в качестве предшественника фотосенсибилизатора является химическая нестабильность этой аминокислоты в нейтральных(физиологических) и основных условиях, что приводит к легкой димеризации и окислению соединения. Кроме того, 5-АЛК является гидрофильным цвиттерионом при физиологическом pH, для которого характерны трудности в преодолении биологических барьеров и достижения соответствующих органелл в цитоплазме [1].
Изучались различные химические вещества для местного введения с целью улучшения проникновения этой аминокислоты и способы ее модификации. Пришли к выводу что более целесообразно разработать производные 5-АЛК и наиболее эффективным подходом к решению этой проблемы стал синтез сложных эфиров 5-аминолевулиновой кислоты.
Клинически одобренные пролекарства на основе алифатических сложных эфиров, например метилового или гексилового, обладают повышенной в сравнении с 5-АЛК лиофильностью, что приводит к лучшему проникновению клеточных оболочек и более эффективному накоплению порфиринов различными клетками [1].

Весь текст будет доступен после покупки

1.Обзор литературы
В этом разделе приведен развернутый литературный анализ известных синтетических методов получения алифатических сложных эфиров 5-амино-4-оксопентановая кислоты из 5-аминолевулиновой кислоты, показанной на рисунке 1, а также информация об их биологической активности, механизме действия, основных родственных примесях и методах анализа.
Рисунок 1-Структурная формула молекулы 5-аминолевулиновой кислоты
1.1 Биологическая роль и механизм действия
5-Аминолевулиновая кислота является ключевым предшественником для биосинтеза тетрапиррольных соединений, таких как хлорофилл, гемоглобин и витамин B12 [28]. Под действием фермента порфобилиногенсинтазы из двух молекул 5-АЛК образуется порфобилиноген (рисунок 2). Дальше, из 4-ёх молекул порфобилиногена в результате каскада ферментативных реакций синтезируется уропорфироген III (рисунок 3), являющийся предшественником порфиринов [29].

Рисунок 2-схема синтеза порфобилиногена из 2-ух молекул 5-аминолевулиновой кислоты
Рисунок 3-Структурная формула молекулы уропорфирогена III
Порфирины, полученные путем преобразования 5-АЛК является мощным фотосенсибилизатором, вызывающим фоточувствительный эффект. Вещество является нетоксичным как для людей, так и для животных, а также легко разлагается в окружающей среде, из-за чего привлекло большое внимание и используется в настоящее время в основном для диагностики и лечение опухолей. Фотоактивные порфирины накапливаются в клетках новообразований из-за особенностей метаболизма и за счет контраста красной флуоресценции позволяю напрямую убивать опухолевые клетки, а так же лучше визуализировать при хирургическом вмешательстве [30].

Весь текст будет доступен после покупки

1.Zdubek, A.; Maliszewska, I. On the Possibility of Using 5-Aminolevulinic Acid in the Light-Induced Destruction of Microorganisms. Int. J. Mol. Sci. 2024, 25, 3590
2. A. Martin, W.D. Tope, J.M. Grevelink, J.C. Starr, J.L. Fewkes, T.J. Flotte, T.F. Deutsch, R.R. Anderson, Lack of selectivity of protoporphyrin-IX fluorescence for basal-cell carcinoma after topical application of 5-aminolevulinic acid — implications for photodynamic treatment, Arch. Dermatol. Res. 287 (1995) 665–674.
3. J. Webber, D. Kessel, D. Fromm, Side-effects and photosensitization of human tissues after aminolevulinic acid, J. Surg. Res. 68 (1997) 31–37.
4. D.M. Fiedler, P.M. Eckl, B. Krammer, Does delta-aminolevulinicacid induce genotoxic effects, J. Photochem. Photobiol. B: Biol. 33(1996) 39–44.
5. A. Marti, N. Lange, H. van den Bergh, D. Sedmera, P. Kucera, Optimalisation of the formation and distribution of Protoporphyrin IX in
the urothelium: an in vitro approach, J. Urology 162 (1999) 546–552.
6. Uehlinger P, Zellweger M, Wagnieres G, Juillerat-Jeanneret L, van den Bergh H, Lange N. 5-Aminolevulinic acid and its derivatives: physical chemical properties and protoporphyrin IX formation in cultured cells. J Photochem Photobiol B. 2000 Jan;54(1):72-80
7. D.M. Fiedler, P.M. Eckl, B. Krammer, Does delta-aminolevulinicacid induce genotoxic effects, J. Photochem. Photobiol. B: Biol. 33 (1996) 39–44
8. Kloek, J. Derivatives of 5aminolevulinic acid for photodynamic therapy: enzymatic conversion into protoporphyrin /J. Kloek, W. Akkermans, G. M. Beijersbergen van Henegouwen // Photochem. Photobiol. – 1998 – Vol. 67, N 1 – P. 150–154.
9. А. Л. Михальчук , Е. В. Рудак , П. В. Курман , С. В. Бабицкая , М. А. Кисель , н. К. Калантарян , Л. О. Сагателян , В. Б. Гогинян Синтез алифатических эфиров 5-аминолевулиновой кислоты и их влияние на рост фототрофных микроводорослей // Известия Национальной академии наук Беларуси. Серия химических наук. - 16.02.2016. - №2
10. Патент № МПК C07C 227/12 C07C 229/22. Способ получения гидрохлоридов алкиловых эфиров 5-аминолевулиновой кислоты : № 2004126496/04 : заявл. 03.09.2004 : опубл. 20.02.2006 / Негримовский В. М., Ворожцов Г. Н., Гладышева Т. Х., Горелик М.В., Кузьмин С. Г., Лукьянец Е. А., Самойлова Г. Е. – 5 с.
11. Патент № 2016116833 МНК С07С 227/12. Способ получения гидрохлорида метилового эфира 5-аминолевулиновой кислоты: № 2016116833: заявл. 28.04.2016: опубл. 10.08.2016 / Каприн А.Д., Филоненко Е. В. – 1 с.
12. Майрановский С.Г., Страдынь Я.П., Безуглый В.Д. Полярография в органической химии. Л.: Химия, 1975. 351 с.
13. Патент № 2300100, G01N 27/48. Способ полярографического определения метилового эфира 5-нитролевулиновой(5-нитро-4-оксопентановой) кислоты и продуктов его восстановления: № 2006102096/28: заявл. 26.01.2006: опубл. 27.05.2007 / Конарев А.А, Конарева В. В. – 8 с
14. Патент № 2442979, G01N 33/15 G01N 27/48. Способ количественного определения гидрохлорида 5-аминолевулиновой(5-амино-4-оксопентановой) кислоты и ее сложных эфиров: № 2011102172/15 : заявл. 21.01.2011: опубл. 20.02.2012 / Конарев А.А, Игошева М. А. – 10 с.
15. Худякова Т.А., Крешков А.П. Теория и практика кондуктометрического и хронокондуктометрического анализа. М.: Химия, 1976, 304 с
16. Chattopadhyay, A. Fluorimetric determination of critical micelle concentration avoiding interference from detergent charge / A. Chattopadhyay, E. London // Anal. Biochem. – 1984. – Vol. 139, N 2. – P. 408–412

Весь текст будет доступен после покупки