Модернизация и валидация методики по определению родственных примесей (хенодезоксихолевой и холевой кислот) в субстанции Урсодезоксихолевая кислота

ВВЕДЕНИЕ 3
ГЛАВА 1. Литературный обзор 5
1.1 Фармацевтическая субстанция Усодезоксихолевая кислота 5
1.1.1 Желчные кислоты: состав, функции и роль урсодезоксихолевой кислоты в организме человека 7
1.1.2 Родственные примеси урсодезоксихолевой кислоты 13
1.1.3 Методики определения родственных примесей в субстанции «Урсодезоксихолевая кислота» 21
1.2 Высокоэффективная жидкостная хроматография 25
1.3 Тонкослойная хроматография 29
1.4 Валидация аналитических методик 30
ГЛАВА 2. Экспериментальная часть 34
2.1. Реагенты и оборудование 34
2.2 Исходная методика по определению родственных примесей в субстанции Урсодезоксихолевая кислота 40
2.3 Модернизированная методика по определению примесей (хенодезоксихолевой (примеси А) и холевой (примеси В) кислот) методом ВЭЖХ 46
2.4. Валидация модернизированной методики по определению родственных примесей (А и В) 48
2.4.1 Проверка пригодности хроматографической системы 49
2.4.2 Специфичность 52
2.4.3 Предел количественного определения 53
2.4.4 Линейность 53
2.4.5 Правильность 56
2.4.6 Прецизионность. Сходимость 58
2.4.7 Прецинзионность. Внутрилабораторная воспроизводимость 58
Глава 3. Обсуждение результатов 60
3.1 Модернизация методики по определению родственных примесей (А и В) методом ВЭЖХ. 60
3.2 Валидация модернизированной методики по определению родственных примесей (А и В) 69
3.2.1 Проверка пригодности хроматографической системы 69
3.2.2 Специфичность 71
3.2.3 Предел количественного определения 75
3.2.4 Линейность 75
3.2.5 Правильность 79
3.2.6 Прецизионность. Сходимость 83
3.2.7 Прецинзионность. Внутрилабораторная воспроизводимость 85
Глава 4. Заключение 91
Список использованных источников 92
Приложение 97

Весь текст будет доступен после покупки

Урсодезоксихолевая кислота (3?,7?-дигидрокси ?-холан-24-оевая кис-лота, УДХК), также называемая урсодиолом – это желчная кислота есте-ственного происхождения, которая содержится в организме человека в не-значительных количествах. Эта кислота предотвращает выделение холесте-рина желчью и уменьшает его всасывание в кишечнике. Она часто используется для растворения желчных камней у пациентов с функционирующим желчным пузырем, а также для лечения билиарного цирроза, вирусного гепатита, фиброзно-кистозной болезни и других заболеваний печени [1].
Урсодезоксихолевая кислота производится промышленным способом с использованием химических, химико-ферментативных и ферментативных методов, при этом в качестве исходных материалов могут использоваться другие желчные кислоты, такие как хенодезоксихолевая кислота, холевая кислота и литохолевая кислота, которые могут оказаться примесями в конечном продукте УДХК [2-4]. Другие потенциальные примеси в исходном материале УДХК включают урсохолевую кислоту, дезоксихолевую кислоту, 7-кето-литохолевую кислоту, метил урсодеоксихолат, 3?,7?-дигидрокси-5?-холан-24-оевую кислоту и 5?-холан-3?,7?,24-триол [5].
Современная фармацевтическая отрасль стремится к производству вы-сокоэффективных и безопасных лекарственных препаратов. В связи с этим наблюдается переход от обычных методов к автоматизированным методам. Определение родственных примесей не исключение. Внедрение ВЭЖХ для определения родственных примесей обеспечивает высокую чувствитель-ность, селективность, воспроизводимость, возможность количественного анализа и автоматизацию, что позволяет получать более точные и надежные данные о качестве субстанций, обеспечивая соответствие международным стандартам качества и повышая конкурентоспособность производителей. Таким образом, модернизация методики по определению родственных при-месей в УДХК с использованием метода ВЭЖХ является актуальной задачей, направленной на повышение качества, безопасности и эффективности лекарственных препаратов на основе этой субстанции.

Весь текст будет доступен после покупки

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
1.1 Фармацевтическая субстанция Усодезоксихолевая кислота
Урсодезоксихолевая кислота субстанция-порошок ООО «СитиФарм», Россия произведено ООО «БЕРАХИМ», Россия
Международное непатентованное название: Урсодезоксихолевая кис-лота
Химическое название: 3?,7?-дигидрокси-5?-холан-24-овая кислота
Структурная формула:

Эмпирическая формула: C24H40O4
Молекулярная масса: 392,56 г/моль
Субстанция Урсодезоксихолевая кислота является однокомпонентной активной фармацевтической субстанцией с содержанием основного вещества не менее 99,0 и не более 101,0% в пересчете на сухое вещество.
Основные физико-химические свойства:
Описание: Белый или почти белый порошок (Испытание проводят в соответствии с ГФ РФ, ОФС.1.1.0001 «Общие положения») [6].
Растворимость: Легко растворим в cпирте 96 %, мало растворим в ацетоне, практически не растворим в воде и метиленхлориде (ГФ РФ, ОФС.1.2.1.0005 «Растворимость») [7]. ахахахахааххаахах
Температура плавления. От 200 до 204 ?С (ГФ РФ, ОФС.1.2.1.0011 «Температура плавления») [8].
Удельное вращение. От +58 ? до +62 ? в пересчете на сухое вещество (2% раствор в этаноле) (ГФ РФ, ОФС.1.2.1.0018 «Оптическое вращение») [9].
Потеря в массе при высушивании. Не должна превышать 1,0% (около 1,0 г (точная навеска) субстанции, сушат при температуре от 100 до 105? С в течение 3 ч.) (ГФ РФ, ОФС.1.2.1.0010 «Потеря в массе при высушивании») [10].

Весь текст будет доступен после покупки

1. Bonde C.G.. Bothara K.G., A validated RP-HPLC method for quantitative determination of related impurities of ursodeoxycholic acid (API) by refractive index detection, J. of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 54 (2011). P. 845- 849.
2. Tonin F., I.W.C.E. Arends, Latest development in the synthesis of ursodeoxycholic acid (UDCA): a critical review, Beilstein J. Org. Chem. 14 (2018). P. 470-483.
3. Grobe S., C.P.S. Badenhorst, T. Bayer, et al., Engineering regioselectivity of a P450 monooxygenase enables the synthesis of ursodeoxycholic acid via 7?-hydroxylationof lithocholic acid, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 60 (2021). P. 753-757.
4. Shen J., Dong D., Wang Z., et al., Synthesis of ursodeoxycholic acid by electrochemical stereoselective reduction of 7-ketolithocholic acid in aprotic solvents, Sci. Rep. 11 (2021).
5. Европейская фармакопея 11.5, статья 01/2017:1275
6. ГФ РФ XV, ОФС.1.1.0001. Общие положения. 2023.
7. ГФ РФ XV, ОФС.1.2.1.0005. Растворимость. 2023.
8. ГФ РФ XV, ОФС.1.2.1.0011. Температура плавления. 2023.
9. ГФ РФ XV, ОФС.1.2.1.0018. Оптическое вращение. 2023.
10. ГФ РФ XV, ОФС.1.2.1.0010. Потеря в массе при высушивании. 2023.
11. ГФ РФ XV, ОФС.1.1.0008. Остаточные органические растворители. 2023.
12. ГФ РФ XV, ОФС.1.2.2.2.0014. Сульфатная зола. 2023.
13. ГФ РФ XV, ОФС.1.2.2.2.0012. Тяжелые металлы. 2023.
14. ГФ РФ XV, ОФС.1.2.4.0002.18. Микробиологическая чистота. 2023.
15. Ильченко А.А. Желчные кислоты в норме и при патологии // Гастроэнтерология. Наука-практика. Вересень, 2011. С. 22-24
16. Ильченко, А.А. Болезни желчного пузыря и желчных путей // Руководство для врачей. М.: Медицинское информационное агентство. 2011. С. 877

Весь текст будет доступен после покупки