Разработка методик контроля радиохимической чистоты радиофармацевтического лекарственного препарата 177Lu-PSMA-617

ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ И ОБОЗНАЧЕНИЙ 6
СОДЕРЖАНИЕ 7
ВВЕДЕНИЕ 9
1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР 11
1.1. Назначение препарата 11
1.2. Производство препарата 11
1.2.1. Получение радионуклидного сырья 11
1.2.2. Изготовление лекарственной формы 12
1.3. Показатели качества РФЛП 14
1.3.1. Внешний вид, прозрачность раствора и видимые механические частицы 15
1.3.2. Объемная активность 15
1.3.3. Радиохимическая чистота 17
1.3.4. Радионуклидная подлинность 19
1.3.5. Химические примеси 20
1.3.6. Осмолярность 21
1.3.7. рН 22
1.3.8. Стерильность 23
1.3.9. Отсутствие бактериальных эндотоксинов 24
1.4. Методы контроля РХЧ РФЛП 25
1.4.1. ВЭЖХ 25
1.4.2. ТСХ 26
1.5. Радиохимическая чистота 177Lu-PSMA-617 26
1.6. Валидация аналитических методик 30
1.7. Статистическая обработка результатов анализа 33
1.8. Валидационные характеристики 38
2 ПРАКТИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ 46
2.1 Материалы и оборудование 46
2.2 Используемые реактивы 47
2.3 Методика определения показателя РХЧ 47
2.3.1 Методика определения показателя РХЧ методом ВЭЖХ и радиометрии 47
2.3.2 Методика определения показателя РХЧ методом ТСХ и радиометрии 48
3 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 50
3.1 Определение РХЧ методом ТСХ с системой элюента на основе лимонной кислоты 50
3.1.1 Система элюента на основе 0,2 моль/л лимонной кислоты 50
3.1.2 Система элюента на основе 0,05 моль/л лимонной кислоты 59
3.2 Определение РХЧ методом ТСХ с системой элюента смеси раствора ацетонитрила с водой 62
3.2.1 Система элюента смесь раствора ацетонитрила с водой 50 об. %. 62
3.2.2 Система элюента смесь раствора ацетонитрила с водой 60 об. %. 62
3.2.3 Система элюента смесь раствора ацетонитрила с водой 70 об. %. 64
3.3 Определение РХЧ методом ВЭЖХ 65
3.3.1 Сравнение удачного и неудачного синтеза 66
3.3.2 Сравнение РХЧ после синтеза 1 и 2 дня 67
3.4 Валидация методики ВЭЖХ 73
3.4.1 Химические примеси 74
3.4.2 Подтверждение подлинности 82
3.4.3 Радиохимическая чистота 84
3.5 Валидация методики ТСХ 86
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК 95

Весь текст будет доступен после покупки

В современной медицинской практике радиофармацевтические лекарственные препараты играют важную роль в диагностике и лечении различных заболеваний. Поэтому все больше медицинских учреждений открывают подразделение производства РФЛП, в котором незаменимой становится лаборатория контроля качества. Так как для обеспечения эффективности и безопасности РФЛП необходимо строго контролировать их качество на всех этапах производства. Контроль качества радиофармацевтических препаратов представляет собой важнейшую и требующую всестороннего изучения область. Необходимо проведение глубокого анализа существующих подходов с целью определения наиболее эффективных методов контроля и разработки новых методик, гарантирующих высокое качество продукции.
15 сентября 2023 года впервые в системе Федерального медико-биологическое агентства России на базе Федерального научно-клинического центра медицинской радиологии и онкологии ФМБА России получили лечение первые пациенты с диагнозом метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы методом системной радионуклидной терапии с применением прогрессивного радиофармацевтического лекарственного препарата на основе 177Lu.
Препарат 177Lu-PSMA-617 является инновационным, и технология его изготовления на данный момент изучается на предмет повышения выхода продукта и улучшения характеристик готового радиофармацевтического лекарственного препарата (например, стабильность в течении большего срока годности), поэтому деятельность отдела контроля и обеспечения качества радиоизотопной продукции направлена на оптимизацию методики контроля радиохимической чистоты, как одного из основных параметров готового РФЛП и, соответственно, одного из важных факторов при отработке технологической последовательности.

Весь текст будет доступен после покупки

1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
1.1. Назначение препарата 177Lu-PSMA-617
В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями мужского населения России рак предстательной железы занимает второе место после опухолей легкого. Несмотря на совершенствование методов диагностики и внедрение мониторинга простат-специфического антигена, заболеваемость запущенными формами РПЖ в России остается высокой.
Для лечения метастатического РПЖ чаще всего используется комбинация лучевой и лекарственной терапии. За последние 3 года были одобрены и введены в клиническую практику многочисленные препараты для терапии прогрессирующего РПЖ. При этом различают метастатический и неметастатический РПЖ, для которых имеются различные схемы лечения. Параллельно с развитием медикаментозной терапии были разработаны новые виды паллиативной радионуклидной терапии – терапия костных метастазов с препаратом радий-223, терапия с помощью изотопа лютеций-177 (177Lu) – простат-специфического мембранного антигена, а также ПСМА-терапия с использованием изотопа актиний-225 [1].
Одним из молекулярных маркеров РПЖ является ПСМА, который представляет собой трансмембранный белок типа II с глутаматкарбоксипептидазной активностью, закрепленный в клеточной мембране клеток эпителия предстательной железы. При этом химические свойства молекулы ПСМА позволили маркировать ее как терапевтическим изотопом 177Lu (бета- и гамма-излучатель), так и позитронным эмиттером галием-68 (68Ga), что обеспечило возможность тераностики с применением позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), таргетной радионуклидной терапии и сцинтиграфического контроля [1].

Весь текст будет доступен после покупки

1. Ройтберг Г.Е., Плоткин М. Рекомендации по клиническому применению радионуклидной терапии кастрационно-резистентного метастатического рака предстательной железы с препаратом 177Lu-ПСМА: методические рекомендации / Ройтберг Г.Е., Плоткин М. - М.: Умный доктор, 2022. – 32 с.
2. Usarov Z. Preparation of the radiopharmaceutical [177Lu]-PSMA-617 for targeted radionuclide therapy of prostate cancer // Universum: химия и биология: электрон. научн. журн. Usarov Z. [и др.]. 2022.
3. Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания /ОФС.1.11.0001 Общая фармакопейная статья – Радиофармацевтические лекарственные препараты.
4. Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания /ОФС.1.2.1.0007 Общая фармакопейная статья – Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей.
5. Государственная фармакопея Российской Федерации XIV издания /ОФС.1.4.2.0005.18 Общая фармакопейная статья – Видимые механические включения в лекарственных формах для парентерального применения и глазных лекарственных формах.
6. Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания /ОФС.1.2.1.2.0003 Общая фармакопейная статья – Тонкослойная хроматография.
7. Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания /ОФС.1.11.0003 Общая фармакопейная статья – Обнаружение и измерение активности.

Весь текст будет доступен после покупки