Диагностика болезни Тея-сакса

ВВЕДЕНИЕ 2
ГЛАВА 1. МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ БОЛЕЗНИ ТЕЯ-САКСА 7
1.1 Генетическая основа заболевания 7
1.2 Клиренс ганглиозидов и клеточные процессы 8
1.3 Молекулярные пути разрушения нейронов 10
ГЛАВА 2. ДИАГНОСТИКА БОЛЕЗНИ ТЕЯ-САКСА 12
2.1 Современные методы диагностики 12
2.2 Диференциальная диагностика и раннее выявление 13
2.3 Проблемы и перспективы диагностики 15
ГЛАВА 3. СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ТЕРАПИИ 17
3.1 Традиционные методы лечения 17
3.2 Разработка лекарственных средств и генетическая терапия 18
3.3 Перспективы и вызовы в лечении 20
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 22
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 25

Весь текст будет доступен после покупки

Болезнь Тея-Сакса (БТС) представляет собой генетическое неврологическое заболевание, которое, несмотря на свою редкость, вызывает значительный интерес в исследованиях и клинической практике благодаря своим глубоким молекулярным механизмам и потенциальным терапевтическим стратегиям. Актуальность исследования этой болезни определяется несколькими ключевыми аспектами. Во-первых, БТС является примером того, как нарушения в метаболизме липидов могут приводить к тяжелым нейродегенеративным последствиям. В частности, это заболевание обусловлено отсутствием активности гидролазы гемагглютинина, что приводит к накоплению сложных липидов (ганглиозидов) в нейронах, вызывая их смерть и, как следствие, серьезные неврологические расстройства у пациентов.
Во-вторых, в свете достижения последних биомедицинских технологий и прорывов в области генной инженерии, болезнь Тея-Сакса становится ценным объектом для изучения методов генной терапии и других инновационных подходов в лечении. Поскольку заболевание наследуется по аутосомному-рецессивному типу, его изучение и понимание молекулярных механизмов открывают новые горизонты для разработки целевых и персонализированных терапий, направленных на восстановление функции генов или воздействие на метаболические пути. Эти исследования вносят важный вклад в развитие нейронаук и генетики, а также формируют основу для создания эффективных стратегий лечения, которые могут быть применены и к другим, более распространенным неврологическим заболеваниям.

Весь текст будет доступен после покупки

ГЛАВА 1. МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ БОЛЕЗНИ ТЕЯ-САКСА
1.1 Генетическая основа заболевания
Болезнь Тея-Сакса является наследственным нейродегенеративным расстройством, обусловленным мутациями в гене HEXA, который расположен на длинном плече 15-й хромосомы. Этот ген кодирует субъединицу фермента ?-ганглиозидазы, ключевого фермента, задействованного в метаболизме ганглиозидов, сложных липидов, накопление которых в нейронах является главной причиной патогенеза заболевания. Мутации в гене HEXA приводят к снижению или полной утрате активности данного фермента, что в свою очередь вызывает накопление ганглиозида GM2 в нервных клетках, приводя к токсичности, гибели нейронов и серьезным неврологическим нарушениям.
Существует множество типов мутаций в гене HEXA, среди которых выделяют точки мутации, делеций и вставок. Наиболее распространенными мутациями, приводящими к развитию БТС, являются три нуклеотидные замены: замена A на G в экзоне 12, что приводит к ошибочному протеолизу и нарушению сборки фермента; также мутация IVS2+1G>A, вызывающая нарушения в сплайсинге мРНК, что ведет к образованию нефункциональных белков. Эти мутации формируют разные генотипы, которые могут ассоциироваться с различной степенью тяжести клинической картины, и изучение этих генотипов становится важным шагом в понимании патофизиологии болезни и её прогноза.
Влияние мутаций на функцию фермента ?-ганглиозидазы также связано с патогенетическими механизмами. Неправильная обработка или полное отсутствие активности фермента приводит к накоплению ганглиозидов в клетках и их экстрацеллюлярной среде, что вызывает активацию апоптотических путей и последующую гибель нейронов. Это отклонение в метаболизме приводит к уронным изменениям не только в ЦНС, но и в других органах, хотя наиболее выраженные симптомы наблюдаются в центральной нервной системе. Механизмы нейротоксичности включают активацию микроглии, выделение провоспалительных цитокинов и окислительный стресс, что дополнительно усугубляет деградацию нейронной ткани.

Изучение мутаций в гене HEXA и их воздействия на функцию ?-ганглиозидазы не только подтверждает молекулярную основу болезни Тея-Сакса, но и открывает возможности для разработки молекулярно-генетических тестов для ранней диагностики и генетического консультирования. Понимание генетических механизмов заболевания также создает основу для исследований новых терапевтических подходов, таких как генная терапия, направленная на коррекцию недостатка функционального фермента.
Таким образом, генетическая основа болезни Тея-Сакса представляет собой сложный и многогранный процесс, объединяющий молекулярные и биохимические аспекты, что делает дальнейшие исследования данного направления актуальными и необходимыми для улучшения методов диагностики и лечебных вмешательств.

Весь текст будет доступен после покупки

1. Don J. Mahuran (1999). Biochemical consequences of mutations causing the GM2 gangliosidoses // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease, V.1455, P 105-138.
2. Мавлиханова А.А., Павлов В.Н., Ян Б., Катаев В.А., Ван Н., Аглетдинов Э.Ф., and Ху Д.. "Ганглиозиды и их значение в развитии и функционировании нервной системы" Медицинский вестник Башкортостана, vol. 12, no. 4 (70), 2017, pp. 121-126.
3. Соловьева В.В., Шаймарданова А.А., Чулпанова Д.С., Китаева К.В., and Ризванов А.А.. "Болезнь Тея-Сакса: диагностика, моделирование и подходы к терапии" Гены и клетки, vol. 15, no. 1, 2020, pp. 17-22.
4. Demir, Secil Aky?ld?z et al. “GM2 ganglioside accumulation causes neuroinflammation and behavioral alterations in a mouse model of early onset Tay-Sachs disease.” Journal of neuroinflammationvol. 17,1 277. 20 Sep. 2020
5. Ornaghi, Francesca et al. “Novel bicistronic lentiviral vectors correct ?-Hexosaminidase deficiency in neural and hematopoietic stem cells and progeny: implications for in vivo and ex vivo gene therapy of GM2 gangliosidosis.” Neurobiology of diseasevol. 134 (2020)
6. Maegawa, Gustavo H B et al. “The natural history of juvenile or subacute GM2 gangliosidosis: 21 new cases and literature review of 134 previously reported.” Pediatricsvol. 118,5 (2006): e1550-62.

Весь текст будет доступен после покупки