Построение кинетических моделей биологически активных компонентов на основе автоматизированной системы и вычислительных экспериментов

Введение 10
1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР 13
1.1 Суть кинетического анализа 13
1.2 Энергия активации и частотный фактор 14
1.3
1.4
1.4.2 Методы кинетического анализа
Теория MM/GBSA
Квантово-химический расчет и способы связывания 21
25
27
1.5 Стабильность и качество лекарственных средств 35
1.6 Корреляционный анализ 41
1.7 Математическое планирование эксперимента 44
1.8 Оценка воспроизводимости результатов эксперимента и погрешности 46
2 ПРАКТИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ 50
2.1 Основное исходное вещество 50
2.1.2 Вспомогательные исходные вещества 50
2.1.3 Оборудование 51
2.2 Методы анализа субстанций 51
2.2.1 Методика проведения эксперимента 51
2.2.2 Количественное определение лекарственных средств методом термогравиметрического анализа 52
2.2.3 Определение молекулярной структуры лекарственных средств из спектров поглощения ИК 53
2.3 Валидация разработанных методик 53
3 РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЯ 54
3.1 Разработка и валидация методики кислотно-основного титрования вещества дигидрохлорида гидроксизина 54
3.2 Методы математической обработки экспериментальных данных 57
3.3 Анализ относительной кинетики термической деструкции гидрохлорида гидроксизина 63
3.4 Исследования методами ЯМР-, ИК-спектроскопии и квантовой химии 69
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Приложение

Весь текст будет доступен после покупки

Важность данного исследования заключается в создании кинетической модели реакции, которая является системой уравнений, описывающих химическую реакцию в условиях, не учитывающих массо- и теплопередачу. Эти условия могут варьироваться в зависимости от газовой фазы, поверхности катализатора, концентрации реагента, температуры, давления и других параметров, которые встречаются в практическом применении процесса. Кинетическая модель является важной частью исследования при моделировании химических процессов и оборудования. Способность выбора оптимальных условий для сложных химических реакций напрямую зависит от точности математического описания кинетической модели.

Для моделирования таких условий необходимо детальное изучение динамики интересующей химической реакции. Построение кинетической модели включает выполнение желаемого химического эксперимента и математическую обработку полученных результатов. Этот процесс обычно включает разработку математического описания динамики химических процессов, многократный расчет концентрации реагентов во времени, уточнение значений кинетических параметров, решение задачи реконструкции кинетической модели и ее параметров.

В процессе производства фармацевтических препаратов различные компоненты перемешиваются, растворяются и экстрагируются с помощью механических воздействий, таких как встряхивание и вибрация. Эта среда хорошо изучена с технической точки зрения и широко описана в литературе. Однако аналитическое описание такого процесса неизвестно и маловероятно, что даже простая ситуация может быть формализована.

Процессы, которые происходят при производстве различных жидких составов, такие как процессы укрупнения и диффузии, более или менее известны. В дополнение к низкочастотным колебаниям, изменения во времени также имеют значительное влияние на обработку фармацевтического сырья, как предполагают лабораторные исследования. Есть данные о том, что эти эффекты являются результатом несовершенства оборудования и износа (например, разрушение механического элемента трансмиссии), а также воздействия случайных помех, таких как шум от электрического кабеля и случайные электромагнитные поля, которые вносятся в рабочий режим устройства во время его эксплуатации.

Весь текст будет доступен после покупки

1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР


1.1 Суть кинетического анализа


Начало кинетики происходит от кинезиса (движение), в целом это термин, применяемый к характеристике явлений относительно времени. Каждое измерение выполняется как функция времени, и, следовательно, потенциально для каждого эксперимента существует кинетический элемент. Он фокусируется на химической кинетике, которая включает в себя исследование и интерпретацию скорости реакции. Здесь концентрации химических веществ или состояния измеряются во времени, главным образом для определения механизма реакции [1].
Кинетика может также использоваться эмпирическим путем для определения разных видов концентрации. Это основное поле для многих клинических анализов. Кинетика лежит в основе многих аспектов химии белков и нуклеиновых кислот, будь то связывание лигандов, катализ или сворачивание, например, белков.
Очевидно, что кинетические исследования занимают центральное место к характеристике ферментов как катализаторов, и многие принципы биохимической кинетики были определены с использованием таких белков. Связывание лигандов имеет более общее значение; однако, это чаще всего изучается в равновесных условиях. Несмотря на это, многое можно получить, используя кинетические подходы. Во-первых, необходимо какое-либо кинетическое измерение, чтобы установить, что достигается предполагаемое равновесие. Это особенно важно для высокоаффинных реакций, где на протекание реакции могут уйти минуты или даже часы, чтобы все пришло в равновесие. Во-вторых, путем определения ассоциации и диссоциации константы скорости, независимую меру Kd можно рассчитать, что должно подтвердить значение, полученное из концентрации, определяемой как раз-таки в момент равновесия. В-третьих, биологическая значимость реакции может больше зависеть от ее кинетики, чем от конечной концентрации. В настоящее время известно, что передача сигналов Ca2+ включает более сложную динамику, которая настраивается на разные рецепторные белки, и поэтому при определении Kd одни только значения могут упустить многие важные функции.
Наконец, только кинетика может ответить на вопросы механики (т. е. выбранного пути), потому как определение, энергии начального и конечного состояний не зависят от выбранного маршрута. Например, связывание лиганда с белком часто сопровождается структурным изменением белка. Он может связываться с открытым состоянием активного центра, который впоследствии закрывается, чтобы сделать более благоприятные взаимодействия (механизм индуцированной подгонки). Стоит отметить, что структурные методы также могут дополнять кинетические исследования, но всегда стоит учитывать, что сами по себе они также могут быть двусмысленными.
Понятия из химической кинетики находят общую применимость в биофизике и имеют потенциал получить уникальную информацию о системе, которая не может быть получена одними лишь методами равновесия. Хотя основные понятия и аналитические подходы имеют долгую историю, новые экспериментальные подходы продолжали обогащать поля для исследования на протяжении двух столетий. Представленный здесь обзор служит введением в другие кинетические аспекты [2-3].


1.2 Энергия активации и частотный фактор


Как известно, для перехода от одной химической структуры к другой (?f и Er являются энергиями прямой и обратной активации) большинству реакций необходимо преодолеть энергетический барьер, как показано схематично на рисунке 1.1.


реакция продукты

k- константа скорости реакции
Экзотермическая реакция

реакция ?Е (-) продукты


Эндотермическая реакция

реакция ?Е (+) продукты


Рис. 1.1 Схематическое описание энергетического барьера химической реакции

Общеизвестно, что реакции бывают одномолекулярными (разрушение одного химического вещества) или многомолекулярными. Также реакция может являться либо эндотермической, то есть поглощать тепло, образуя продукты с более слабыми связями, либо быть экзотермической, то есть выделять тепло, образуя продукты с более сильными связями [4]. Энтальпия как раз-таки и будет являться количеством тепла выделяемого или поглощенного реакцией. Её величина равна разности между обратной и прямой энергиями активации, ?Е, как показано на рисунке 1.1. Как правило, обычно с увеличением температуры скорость реакции экспоненциально увеличивается [5]. Данное определение описывается уравнением Аррениуса в 1889г (1.1), где константа скорости реакции (k) увеличивается в соответствии с формулой:

(1.1)

где A - частотный коэффициент, потому что он в зависимости от вида реакции имеет единицы взаимного времени в дополнение к другим единицам, E - энергия активации реакции, R - универсальная газовая постоянная, а T - абсолютная температура. R имеет значение 1,987 кал/(моль К) или 8,314 Дж/(моль К), в зависимости от выбранных единиц измерения энергии. Чтобы избежать набора преобразований используемых единиц измерений и умножения во время их использования, рекомендуется для удобства использовать энергии активации в Кельвинах.

Весь текст будет доступен после покупки

-

Весь текст будет доступен после покупки