ИЗУЧЕНИЕ КАРДИОПРОТЕКТОРНЫХ ЭФФЕКТОВ ЦИТИЗИНА И ВАРЕНИКЛИНА НА МОДЕЛИ ОСТРОГО ИНФАРКТА МИОКАРДА У КРЫС SD

ВВЕДЕНИЕ 4
1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 7
1.1 Инфаркт миокарда 7
1.1.1 Строение стенки сердца 7
1.1.2 Значимость инфаркта миокарда 8
1.1.3 Эпидемиология инфаркта миокарда 11
1.1.4 Патогенез инфаркта миокарда 11
1.1.5 Классификация инфаркта миокарда 13
1.1.6 Диагностика инфаркта миокарда 17
1.2 Холинергические механизмы регуляции сердца 18
1.2.1 Влияние ацетилхолина и никотина на сердце 18
1.2.2 N-холинорецепторы 21
1.2.3 М-холинорецепторы 24
1.2.3.1 Общая характеристика М-холинорецепторов 24
1.2.3.2 Подтипы мускариновых рецепторов 27
1.2.3.4 Структура мускариновых рецепторов 31
1.2.3.5 Физиологические функции мускариновых рецепторов 33
1.2.3.6 Передача мускаринового сигнала 35
1.3 Инервация сердца 37
1.2.1 Вегетатиная инервация сердца 37
1.3.1.1 Эфферентная парасимпатическая иннервация 40
1.3.1.2 Эфферентная симпатическая иннервация 40
1.3.2 Сердечные холинергическими рецепторы 41
1.3.3 Н-холиномиметики 44
2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ 48
2.1 Животные 48
2.1.1. Источник животных 48
2.1.2. Распределение по группам 48
2.1.3 Содержание и уход 48
2.1.3.1 Подстил 48
2.1.3.2 Корм 48
2.1.3.3 Вода 48
2.2 Процедура введения вещества 49
2.3 Наблюдения и измерения в ходе исследования 49
2.3.1 Внешний вид, смертность 49
2.3.2 Определение зоны риска, зоны инфаркта, общей площади левого желудочка 49
2.4 Гематологические показатели 50
2.5 Статистический анализ 50
3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЯ 51
3.1 Процедура введения 51
3.2. Наблюдения и измерения в ходе исследования 52
3.2.1. Общий осмотр животных и смертность 52
3.2.2 Определение зоны риска, зоны инфаркта, общей площади левого желудочка 52
3.3 Гематологические показатели 53
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 56
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 57

Весь текст будет доступен после покупки

Проблема повышения резистентности сердца к ишемии и реперфузии является одной из важнейших проблем современной кардиологии, патофизиологии, экспериментальной и клинической фармакологии. Следует отметить, что ишемия продолжительностью более 10–15 мин сопровождается необратимыми изменениями кардиомиоцитов и, в конечном итоге, их гибелью даже в случае восстановления нормальной оксигенации. Постишемический рефлюкс после длительной (30–60 мин) ишемии не только не возвращает метаболические процессы на доишемический уровень, но и усиливает гипоксическое повреждение отдельных кардиомиоцитов [1]. Учитывая изложенное, вполне очевиден поиск препаратов, предотвращающих развитие ишемических и реперфузионных повреждений при инфаркте миокарда.
Основным, хотя и не единственным, сигнальным соединением парасимпатической нервной системы, воздействующим на миокард, является ацетилхолин (АХ). Повышенная вагусная активность оказывает кардиопротекторное действие против реперфузионного повреждения миокарда, а ацетилхолин (АХ), основной вагусный нейромедиатор в сердце, имитирует кардиопротекторные эффекты. Нейрональные или ненейрональные холинергические пути, уменьшающие ишемическое повреждение, активируются через два типа ацетилхолиновых рецепторов, мускариновые и никотиновые. Мускариновые ацетилхолиновые рецепторы принадлежат к семейству рецепторов, связанных с G-белком (GPCR), тогда как никотиновые рецепторы принадлежат к семейству лиганд-управляемых ионных каналов, и оба типа ацетилхолиновых рецепторов присутствуют в сердце. В зависимости от субъединичного состава различают несколько типов никотиновых ацетилхолиновых рецепторов (нАХР). Механизм действия варениклина и цитизина связан с воздействием на н-АЦХ рецепторы. Данные препараты способны частично активировать a4b2 н-АХР.
В последние годы усиление естественного кардиопротекторного влияния АХ при помощи мягких ингибиторов ацетилхолинэстеразы (АХЭ), разрушающей АХ в сердечной ткани, предлагается в качестве нового подхода в терапии постинфарктных состояний.
Таким образом, глубокое исследование механизмов холинергической регуляции миокарда является крайне важной задачей для современной физиологии.
Объектом исследования являются препараты цитизин и варениклин.
Предметом исследования послужила кардиопротекторная эффективность данных препаратов на модели острого инфаркта миокарда.
Цель исследования — изучение кардиопротекторных эффектов препаратов цитизин и варениклин на модели острого инфаркта миокарда у крыс SD.
Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи:
1. Выполнить сравнительный анализ размера зоны инфаркта (ЗИ), выраженного в процентах от зоны риска (ЗР) в контрольной и опытных группах.
2. Провести гематологических анализ крови
3. Провести статистический анализ для всех количественных данных
Научная новизна. В данной работе впервые была изучена эффективность действия препаратов варениклин и цитизин на модели острого инфаркта миокарда у крыс SD. Для оценки кардиопротекторных свойств агонистов a4b2 нАХР животных подвергали моделировали ОИМ 30-мин окклюзией левой коронарной артерии с последующей 90-мин реперфузией под уретановым наркозом (1,5 г/кг внутрибрюшино) при искусственной вентиляции легких с частотой дыхания 60-65 в минуту и дыхательным объемом 10 мл на 1 кг массы тела (Rodent Ventilator UGO BASILE 7025). Также животным имплантировали венозный катетер. Введение тестируемых веществ варениклина и цитизина (Sigma аldrich) и растворителя (физиологического раствора натрия хлорида) осуществляли согласно групповой принадлежности через катетер за 5 мин до окклюзии левой коронарной артерии. Предыдущие исследования, выполненные в Лаборатории биологических испытаний Филиала Института биоорганической химии, показали, что активация никотиновых ацетилхолиновых рецепторов (нАХР) ?7-типа может уменьшить повреждение сердца в результате ишемии и последующей реперфузии. Для агонистов a4b2-типа никотиновых ацетилхолиновых рецепторов (нАХР) подобное исследование проведено впервые.
Теоретическая и практическая значимость данной работы заключается в следующем: варениклин и цитизин являются агонистами a4b2-типа никотиновых ацетилхолиновых рецепторов (нАХР). Оптимальными показателями оценки эффективности цитизина и варениклина стали показатели размера зоны инфаркта (ЗИ), выраженного в процентах от зоны риска (ЗР) в контрольной и опытных группах. Процентное соотношение ЗИ/ЗР было значительно ниже у животных, получавших цитизин и варениклин по сравнению с контрольной группой. Таким образом, цитизин и варениклин, имеющие кардиопротективный эффект, потенциально могут быть использованы как средства, повышающие устойчивость миокарда при ишемических и реперфузионных повреждениях. Однако необходимо отметить, что кардиопротективное действие данных веществ нуждается в более детальном изучении непосредственно во время ишемии и сразу после окклюзии, что может быть еще более полезным в клинической практике.

Весь текст будет доступен после покупки

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1 Инфаркт миокарда
1.1.1 Строение стенки сердца
Стенка сердца состоит из трех оболочек: эндокарда, миокарда и эпикарда.
Эндокард (endocardium) выстилает изнутри камеры сердца, покрывая мясистые трабекулы, сосочковые мышцы и сухожильные хорды. Эндокард построен из эндотелия, подэндотелиального и мышечно-эластического слоев. Он продолжается во внутреннюю оболочку сосудов, отходящих от сердца. Клапаны и заслонки сердца образованы дупликатурой эндокарда.
Миокард (myocardium) — самая толстая оболочка сердца, построенная из сердечной исчерченной мышечной ткани. Мышечные волокна предсердий и желудочков начинаются от правого и левого фиброзных колец (anuli fibrosi dexter et sinister), являющихся основой правого и левого предсердно- желудочковых клапанов.

Весь текст будет доступен после покупки

1. Gunata, M. and Parlakpinar, H., A review of myocardial ischaemia/reperfusion injury: pathophysiology,experimental models, biomarkers, genetics, and pharmacological treatment, Cell Biochem. Funct., 2021,vol. 39, no. 2, pp. 190–217.Hektoen, L. Embolism of the left coronary artery; sudden death. / L. Hektoen // Med. Newsl. – 1892. – Т. 61 – 210 с.
2. Obrastzov, WP S.N.D. Zur Kenntnis der Thrombose der Koronararterien des Herzens. / S. N. D. Obrastzov WP // Z Klin Med – 1910. – Т. 71 – 116 – 132 с.
3. Herrick J.B. Thrombosis of the coronary arteries. / J. B. Herrick // JAMA – 1919. – Т. 72 – 387–390 с.
4. Мясников, А.Л. Гипертоническая болезнь и атеросклероз / А. Л. Мясников – Медицина, 1965.– 515 c.
5. Атеросклероз и инфаркт миокарда. - М.: Государственное издательство медицинской литературы, 2016. - 316 c.
6. Инфаркт миокарда: моногр. / А.В. Виноградов и др. - М.: Медицина, 2016. - 312 c.
7. Инфаркт миокарда: моногр. . - М.: Медицина, 2015. - 320 c.
8. Руда, М. Я. Инфаркт миокарда / М.Я. Руда, А.П. Зыско. - М.: Медицина, 2015. - 288 c
9. Руда, М. Я. Инфаркт миокарда / М.Я. Руда, А.П. Зыско. - М.: Медицина, 2017. - 248 c.
10. Сыркин, А.Л. Инфаркт миокарда / А.Л. Сыркин. - М.: Медицинское Информационное Агентство (МИА), 2016. - 273 c.
11. Фадеев, П.А. Инфаркт миокарда / П.А. Фадеев. - М.: Мир и Образование, 2015. - 570 c.
12. Fuster, V. 50th anniversary historical article. Myocardial infarction and coronary care units / V. Fuster // J Am Coll Cardiol – 2000. – Т. 35 – № 5 Suppl B – 49B–51B с
13. Steg, P.G. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation / P. G. Steg, S. K. James, D. Atar, L. P. Badano, C. Blomstrom-Lundqvist, M. A. Borger, C. Di Mario, K. Dickstein, G. Ducrocq, F. Fernandez-Aviles, A. H. Gershlick, P. Giannuzzi, S. Halvorsen, K. Huber, P. Juni, A. Kastrati, J. Knuuti, M. J. Lenzen, K. W. Mahaffey, M. Valgimigli, A. van ’t Hof, P. Widimsky, D. Zahger // Eur Hear. J – 2012. – Т. 33 – № 20 – 2569–2619 с.
14. Фадеев, П.А. Инфаркт миокарда: моногр. / П.А. Фадеев. - М.: Мир и Образование, 2015. - 296c.
15. Шестаков, С. В. Грудная жаба и инфаркт миокарда / С.В. Шестаков. - М.: Государственное издательство медицинской литературы, 2018. - 284c.
16. Шилов, А. М. Инфаркт миокарда: моногр. / А.М. Шилов. - М.: Миклош, 2014. - 164 c.
17. Щеклик, Эдвард Инфаркт миокарда: моногр. / Эдвард Щеклик , Анджей Щеклик. - М.: Польское медицинское издательство, 2017. - 276 c
18. Болдуева С.А., Шабров А.В., Монова И.А., Бурак Т.Я., Самохвалова М.В. Клинико-психологические факторы, влияющие на риск внезапной смерти у больных, перенесших инфаркт миокарда. Кардиоваскулярная терапия, 2007; 7: 59-68.
19. Бубнова М.Г., Аронов Д.М., Перова Н.В., Зволинская Е.Ю. Физические нагрузки и атеросклероз: влияние динамических нагрузок разной интенсивности на показатели липид-транспортной системы и углеводного обмена у больных коронарной болезнью сердца и сахарным диабетом 2 типа. Кардиология 2005; 11: 33-40.
20. Ефремушкин Г. Г., Антропова О.Н., Осипова И.В. Физическая реабилитация в комплексной терапии больных с низким сердечным выбросом. Тер.архив 2003; 75 (12): 50-4.
21. 15. Лямина Н.П., Котельникова Е.В. Компьютерные технологии в организации реабили- тационных мероприятий в первичном звене здравоохранения у больных ишеми- ческой болезнью сердца. Здравоохранение Российской Федерации 2010; 5: 32-5.
22. Мареев В. Ю., Агеев Ф. Т., Арутюнов Г. П. и др. Национальные рекомендации ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр) 2013 Сердечная Недостаточность. 2013; 14 (7): 379-472.
23. Николаева Л.Ф., Аронов Д.М. Реабилитация больных ишемической болезнью сердца (Руководство для врачей) Москва, «Медицина», 1988.
24. Ощепкова Е.В., Дмитриев В.А., Гриднев В.И., Довгалевский П.Я., Карпов Ю.А. Трёхлетний опыт работы регистра больных с острым коронарным синдромом в региональных сосудистых центрах и первичных сосудистых отделениях. Кардиологический вестник, том VII (XIX), №1, 2012.
25. Репин А.Н., Лебедева Е.В., Сергиенко Т.Н., Карпов Р.С. Комплексная реабилитация пациентов с ишемической болезнью сердца в сочетании с тревожно-депрессивными расстройствами. Кардиосоматика 2010; 1: 51-6
26. Руда М.Я. с соавт. Российские рекомендации Общества специалистов по неотложной кардиологии «Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST электрокардиограммы» 2013.
27. Руда М.Я., Зыско А.П. Инфаркт миокарда, Медицина, 1991г., 287 стр
28. Смулевич А.Б. Депрессии при соматических и психических заболеваниях. Мед. Информ. Агентство, Москва. 2003. 429 с.
29. Сумин А.Н., Барбараш О.Л. Особенности кардиологической реабилитации в старших возрастных группах. Кардиосоматика 2012; 1: 38-43
30. Чазова И.Е. с соавт. Российские рекомендации по диагностике и лечению АГ, 2013.
31. Чумакова Г.Л., Киселева Е.В., Алешкевич В.В., Чурсина В.И. Выбор оптимальной интенсивности физических тренировок у больных с инфарктом миокарда и артериальной гипертонией. Журнал сердечная недостаточность. 2002; 5: 5-9
32. Чукаева И.И., Орлова Н.В., Кисляк О.А. и соавт. Школы здоровья для больных сердечно- сосудистыми заболеваниями. Учебное пособие. – М.: ГОУ ВПО РГМУ, 2011; 149 с.
33. Живолупов С.А., Бардаков С.Н., Самарцев И.Н., Гневышев Е.Н. Роль антихолинэстеразных средств в оптимизации лечения цереброваскулярных заболеваний (теоретические предпосылки и клиническая феноменология). Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2014;114(8 2):57 64.
34. Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова / Министерство здравоохранения и медицинской промышленности Российской Федерации, Всероссийское общество неврологов [i] Всероссийское общество психиатров 114(8 Выпуск 2 Инсульт):57-64
35. Живолупов С.А., Бардаков С.Н., Самарцев И.Н., Гневышев Е.Н. Роль антихолинэстеразных средств в оптимизации лечения цереброваскулярных заболеваний (теоретические предпосылки и клиническая феноменология). Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2014;114(8-2):57-64.
36. Zoli M., Pucci S., Vilella A., Gotti C. Neuronal and Extraneuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors // Curr Neuropharmacol. – 2018. – V. 16. – P. 338 - 349.
37. Pandharipande P.P. Long-Term Cognitive Impairment after Clinical Illness / P.P. Panharipande, T.D. Girard, J.C. Jackson et al. // N. Engl. J. Med. — 2013. — № 369. — C. 1306- 1316.
38. Радченко Е.В., Суховская О.А., Галанкин Т.Л., Колбин А.С., Смирнова М.А. Сетевой метаанализ: сравнение эффективности и безопасности частичных агонистов никотиновых ацетилхолиновых рецепторов варениклина и цитизина для лечения никотиновой зависимости // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2018. - Т. 16. - №4. - C. 19-32.
39. Froehner SC, Gulbrandsen V, Hyman C, Jeng AY, Neubig RR, Cohen JB (198 1) Immunofluorescence localization at the mammalian romuscular junction of the M, 43,000 protein of Torpedo postsynaptic membrane. Proc Nat1 Acad Sci USA 78:5230-5234.
40. Raftery, M. A. Acetylcholine receptor: complex of homologous subunits. / M. A. Raftery, M. W. Hunkapiller, C. D. Strader, L. E. Hood // Science. – 1980. – Vol. 208(4451). – P. 1454-1456
41. Lindstrom, J. M. Nicotinic acetylcholine receptors of muscles and nerves: comparison of their structures, functional roles, and vulnerability to pathology / J. M. Lindstrom // Annals of the New York Academy of Sciences. – 2003. – Vol. 998. – P. 41-52. Review.
42. Lindstrom, J. M. Acetylcholine receptors and myasthenia / J. M. Lindstrom // Muscle and Nerve. – 2000. – Vol. 23(4). – P. 453-477. Review.
43. Unwin, N. Projection structure of the nicotinic acetylcholine receptor: distinct conformations of the alpha subunits / N. Unwin // Journal of Molecular Biology. - 1996. - Vol. 257(3). - P. 586-596.
44. Luetje, C. W. Both alpha- and beta-subunits contribute to the agonist sensitivity of neuronal nicotinic acetylcholine receptors / C. W. Luetje, J. Patrick // The Journal of Neuroscience. – 1991. – Vol. 11(3). – P. 837-845.
45. Blanke, M. L. Activation Mechanisms of the NMDA Receptor / M. L. Blanke, A. M. J. VanDongen // Biology of the NMDA Receptor / edited by A. M. Van Dongen, Boca Raton (FL): CRC Press, Taylor & Francis. - 2009. - Chapter 13.2. – P. 2.
46. Cuello A.C. Basal Forebrain Cholinergic Neurons // Encyclopedia of Psychopharmacology — Springer, Berlin-Heidelberg. — 2010. — P. 201-201.
47. Расулова Х.А. Особенности холинергической нейромедиации при ишемических инсультах в зависимости от их патогенетической гетерогенности // Міжнар. неврол. журн. — 2011. — № 3. — С. 55-59
48. Audrey Miang Ying Tan. Postoperative cognitive dysfunction after cardiac surgery / Audrey Miang Ying Tan, Derek Amoako // Contin. Educ. Anaesth. Crit. Care Pain. — 2013. — Vol. 13, Iss. 6. — P. 218-223.
49. Aspinall Richard. Aging of the Organs and Systems // Springer Science & Business Media. — 2013.
50. Qu, Z.-W. N-methyl-D-aspartate receptor-dependent denitrosylation of neuronal nitric oxide synthase increase the enzyme activity / Z.-W.Qu, W. Y. Miao, S. Q. Hu, C. Li, X. L. Zhuo, Y. Y. Zong, Y. P. Wu, G. Y. Zhang // PLoS One. – 2012. – Vol. 7(12). – P. 1-16
51. Lee, H. H. Transcriptional regulation of acetylcholinesterase-associated collagen ColQ: differential expression in fast and slow twitch muscle fibers is driven by distinct promoters / H. H. Lee, R. C. Choi, A. K. Ting, N. L. Siow, J. X. Jiang, J. Massoulie, K. W. Tsim // The Journal of Biological Chemistry. - 2004. - Vol. 279(26). - P. 27098-27107.
52. . Han, X. Characteristics of nitric oxide-mediated cholinergic modulation of calcium current in rabbit sino-atrial node / X. Han, L. Kobzik, D. Severson, Y. Shimoni // J. Physiol. – 1998. – Vol. 509. – P. 741 – 754
53. . Nathanson, N.M. A multiplicity of muscarinic mechanisms: enough signaling pathways to tak your breath away / N.M. Nathanson // PNAS. – 2000. – Vol. 97. – P. 6245 – 6247.
54. Wang, T. Nitric oxide mediates activity-dependent synaptic suppression at developing neuromuscular synapses / T. Wang, Z. Xie, B. Lu // Nature. – 1995. – Vol. 374. – P. 262–266.
55. Mavropoulos, S.A., Khan, N.S., Levy, A.C.J. et al. Nicotinic Acetylcholine Receptor-Mediated Protection of the Rat Heart Exposed to Ischemia Reperfusion. Mol Med 23, 120–133 (2017). https://doi.org/10.2119/molmed.2017.00091
56. E. R. Shaykhutdinovaa, A. E. Kondrakhinaa, I. A. Ivanovb, D. S. Kudryavtsevb, I. A. Dyachenkoa, A. N. Murasheva, Corresponding Member of the RAS V. I. Tsetlinb, and Yu. N. Utkinb, Synthetic Analogs of 6-Bromohypaphorine, a Natural Agonist of Nicotinic Acetylcholine Receptors, Reduce Cardiac Reperfusion Injury in a Rat Model of Myocardial Ischemia. Doklady Biochemistry and Biophysics, 2022, Vol. 503, pp. 47–51. DOI: 10.1134/S1607672922020132
57. Tonstad S, Tonnesen P, Hajek P, et al. Effect of maintenance therapy with varenicline on smoking cessation: a randomized controlled trial. JAMA. 2006;296(1):64-71. doi: 10.1001/jama.296.1.64.
58. Радченко Е.В., Суховская О.А., Галанкин Т.Л., и др. Сетевой метаанализ: сравнение эффективности и безопасности частичных агонистов никотиновых ацетилхолиновых рецепторов варениклина и цитизина для лечения никотиновой зависимости. – 2018. – Т. 16. – № 4. – С. 19–32. doi: 10.17816/RCF16419-32
59. Coe J., Brooks P., Vetelino M. et al. Varenicline: an ?4?2 nicotinic receptor partial agonist for smoking cessation. J. Med. Chem., 2005, 48, 3474-3477.
60. Fagerstrom K., Hughes J. Varenicline in the treatment of tobacco dependence. Neuropsychiatric Disease Treatment, 2008, 4 (2), 353-363.
61. Rollema H., Coe J., Chambers L. et al. Rationale, pharmacology and clinical efficacy of partial agonists of ?4?2 nACh receptors for smoking cessation. Trends Pharmacol. Sci., 2007, 28, 316-325.
62. Кукес ВТ.. Марнннн В.Ф.. Гаврисюк Е.В. Табачная записи мое п. и ее лечение. Врач. 2009, 4, 4-7.
63. Aubin H., Bobak A. et al. Varenicline versus transdermal nicotine patch for smoking cessation: results from a randomised, open-label trial. Thorax, 2008, 1, 1-8.
64. Cahill K., Stead L., Lancaster T. Nicotine receptor partial agonists for smoking cessation. The Cochrane Library, 2008, Issue 3.
65. Leaviss J, Sullivan W, Ren S, et al. What is the clinical effectiveness and cost-effectiveness of cytisine compared with varenicline for smoking cessation? A systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess. 2014;18(33):1-120. doi: 10.3310/hta18330.
66. Benowitz NL, Pipe A, West R, et al. Cardiovascular Safety of Varenicline, Bupropion, and Nicotine Patch in Smokers: A Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med. 2018;178(5):622-31. doi: 10.1001/jamainternmed.2018.0397.

Весь текст будет доступен после покупки