Синтез новых производных инденохиноксалина и триптантрина в качестве биологически активных соединений

Глава 1. 9
1.1 Методы синтеза производных индено[1,2-b]хиноксалина путем реакции циклизации 9
1.2. Методы синтеза производных индено[1,2-b]хиноксалина путем модификации кето- и оксимной групп 13
1.3. Методы синтеза соединений с индоло[2,1-b]хиназолиновой системой. Производные триптантрина 20
1.3.1. Циклизация 21
1.3.2. Ароматическое электрофильное замещение в триптантриновом ядре 26
1.3.3. Ароматическое нуклеофильное замещение и некоторые многокомпонентные реакции в ряду триптантрина 27
1.3.4. Реакции с участием карбонильных групп 29
1.3.4.1. Гидролиз 29
1.3.4.2.Восстановление 29
1.3.4.3.Окисление 30
1.3.5.Реакции с азотными нуклеофилами 32
1.3.6.Реакции с СН-кислотами 33
1.4. Пушпульные молекулы и их фотофизические свойства 37
1.5.Биологическая активность производных инденохиноксалинона и триптантрина 41
Глава 2 44
2.1 Приборы для физико-химических исследований 44
2.2. Характеристики использованных веществ 45
2.2.1.Общая методика синтеза тетрациклических инденохиноксалин-11-онов 45
2.2.2.Общая методика оксимации тетрациклических кетонов инденохиноксалина 46
2.2 Использованные методы квантовой химии и пакеты программ 58
2.3 Биологические исследования 61
2.3.1.Исследование аффинности к киназам семейства JNK 61
2.3.2.Культивирование клеток 61
2.3.3.Анализ активации AP-1/NF-?B 61
2.3.4. Анализ продукции цитокинов
2.3.5.Анализ цитотоксичности 62
2.3.6.Вестерн-блоттинг 63
2.4 Предсказание физико-химических свойств и показателей биодоступности (прогнозирование характеристик ADME) 63
Глава 3 64
3.1 Синтез тетрациклических кетонов и оксимов 64
3.1.1Синтез производных 11Н-индено[1,2-b]хиноксалин-11-она 64
3.1.2.Синтез тетрафторзамещенного 11Н-индено[1,2-b]хиноксалин-11-она и его оксима 67
3.1.3.Оксимирование 11Н-индено[1,2-b]хиноксалин-11-она и триптантрина 69
3.1.4. Исследование реакций ацилирования и алкилирования оксимов 11Н-индено[1,2-b]хиноксалин-11-она и триптантрина 70
3.1.5.Синтез альдазинов 11Н-индено[1,2-b]хиноксалин-11-она 74
Глава 4 79
4.1. Исследование люминесценции экспериментальным методом 79
4.2. Квантовохимическое исследование люминесценции 83
4.2.1.Расчеты равновесия Z,E-изомеризации и геометрии основного состояния методом DFT 85
4.2.2.Электростатические свойства молекул в основном состоянии 86
4.2.3.Граничные молекулярные орбитали (FMO) молекул в основном состоянии 87
4.2.4.Фотофизические свойства 88
Глава 5 90
5.1. Щелочные металлы и их соли: физико-химические свойства, применение 90
5.2. Синтез солей 93
5.3. Определение растворимости синтезированных солей в воде 95
5.4. Исследование цитотоксичности 96
Глава 6 97
6.1. Исследование гиполипидемической активности IQ-1 97
6.2. Исследование сродства новых соединений к JNK1-3 101
6.3. Исследование биологической активности на клеточных культурах 105
6.4. Прогноз биодоступности и характеристик ADME in silico 113
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 117
ВЫВОДЫ 118
БЛАГОДАРНОСТИ 119
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ 120
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 122

Весь текст будет доступен после покупки

В настоящее время подавляющее большинство применяемых в клинической практике лекарственных препаратов являются органическими соединениями, содержащими в своем составе азотсодержащие пяти- и шестичленные гетероциклические системы. Примерами таких гетероциклов служат инденохиноксалины и индолохиназолины, которые представляют интерес не только в плане создания новых биологически активных соединений на их основе, но и для химии элементорганических соединений, - в частности, для синтеза новых ? комплексов, а также в качестве модельных объектов при изучении механизмов реакций. Большинство известных в настоящий момент соединений, однако, обладают низкой растворимостью в воде, что препятствует дальнейшим клиническим испытаниям. В связи с этим ведутся непрекращающиеся исследования, направленные не только на совершенствование методов их синтеза, но и на поиск принципиально новых подходов, позволяющих получать ранее недоступные функционализированные соединения, а также расширять области применения.
Природный алкалоид триптантрин, включающий индоло[2,1-b]хиназолиновую систему, представляет большой интерес в качестве объекта для исследований, поскольку производные триптантрина проявляют различные виды биологической активности. Также внимание ученых в последние несколько десятилетий привлекают гетероциклические соединения с индено[1,2-b]хиноксалиновой системой, которые могут рассматриваться как базовые объекты для разработки противовоспалительных препаратов. Известные производные с заместителями в ароматических циклах инденохиноксалиновой и индолохиназолиновой систем ограничены в основном алкил- и галогенпроизводными [1-6]. Приведенные в литературе примеры модификации упомянутых гетероциклов по карбонильному атому кислорода не приводили к заметному повышению растворимости, а полученные продукты имели низкую биологическую активность и/или высокую токсичность [7-12]. Также малоизучеными остаются реакции аминирования, диазотирования, сульфирования и восстановления данных соединений. Известно, что некоторые триптантрины проявляют флуоресцентные свойства и обладают высоким положительным сольватохромизмом [4, 5]. Однако до сих пор были исследованы характеристики флуоресценции лишь галоген- и алкилзамещенных триптантринов [4, 5], что говорит о необходимости изучения фотофизических свойств для более широкого ряда производных триптантрина. Такое изучение фотофизических свойств представляется важным для анализа функционирования клеток и тканей, при разработке методов адресной доставки лекарств, установлении механизмов их действия, а также с целью создания люминесцентных материалов, которые могут быть применены для биовизуализации, в хемо-физической сенсорике и при создании органических светодиодов (OLED). В связи с этим получение новых производных инденохиноксалина и индолохиназолина с улучшенной растворимостью, биодоступностью, а в ряде случаев с уникальными фотофизическими свойствами, является актуальной задачей медицинской и органической химии.

Весь текст будет доступен после покупки

Глава 1.
МЕТОДЫ СИНТЕЗА И ОБЛАСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
11Н-ИНДЕНО[1,2-b]ХИНОКСАЛИНА И ТРИПТАНТРИНА (литературный обзор)
1.1 Методы синтеза производных индено[1,2-b]хиноксалина путем реакции циклизации
Инденохиноксалины как отдельная группа аза-полициклов являются важным классом азотсодержащих гетероциклов, поскольку содержат в своей структуре хиноксалиновое ядро. Хиноксалин относится к классу ароматических гетероциклов с двумя шестичленными ароматическими кольцами, одно из которых включает два атома азота, симметрично расположенных в положениях 1 и 4. В целом, физические свойства хиноксалина аналогичны пиразину. Положения 2, 4, 5, 7 и 8а хиноксалина являются электронодефицитными, что видно из резонансных структур (рис. 1), и, следовательно, подвержены нуклеофильной атаке [13]. Это говорит о возможности получения широкого ряда производных хиноксалина, в частности инденохиноксалина.

Рисунок 1. Резонансные структуры хиноксалина
Впервые синтез 11H-индено[1,2-b]хиноксалин-11-она был описан в работе [14]. Соединение было получено конденсацией о-фенилендиамина с нингидрином в разбавленной уксусной кислоте (Схема 1). Также известен ряд производных инденохиноксалинона, модифицированных по гетероциклу путем взаимодействия замещенных 2,2-дигидроксииндан-1,3-дионов (нингидринов) с замещенными фенилендиаминами [15, 16]. Метод явялется простым и актуален по сей день, поскольку используются легкодоступные реагенты и растворители, например, спирт; выходы продуктов высокие (?98%).

Схема 1
В 1962 году был предложен другой подход к синтезу 11H-индено[1,2-b]хиноксалин-11-она и его аналогов, заключающийся в получении 11H-индено[1,2-b]хиноксалина на первом этапе и его дальнейшем окислении до 11H-индено[1,2-b]хиноксалин-11-она (Схема 2) [12].


Схема 2
Образующийся 11H-индено[1,2-b]хиноксалин-11-он может быть восстановлен по Ме- ервейну-Понндорфу-Верлею до 11H-индено[1,2-b]хиноксалина, который способен образовывать псевдоазулен 10-метил-10H-индено[1,2-b]хиноксалин, замещенный по атому азота хиноксалиного кольца, путем взаимодействия с диметилсульфатом в щелочной среде. (Схема 3) [12].

Схема 3
В последние годы наблюдается растущий интерес к использованию микроволнового излучения при проведении реакций в органическом синтезе и медицинской химии [17, 18, 19, 20, 21]. Эффекты, наблюдаемые при микроволновом диэлектрическом нагреве, отличаются от нагрева, например, на масляной бане: энергия передается непосредственно в реакционную смесь, что приводит к другому температурному профилю реакции по сравнению с обычными методами нагрева и более эффективному использованию излучаемой энергии. Это часто приводит к сокращению продолжительности реакции, увеличению скорости, лучшей селективности и уменьшению количества продуктов термического разложения по сравнению с обычными синтезами.
Так, в 2007 авторами работы [22] удалось обнаружить, что микроволновая конденсация нингидрина с фенилендиаминами и малононитрилом в присутствии растворителя приводит к быстрому образованию соответствующих производных 2-(инденохиноксалин-11-илиден)малононитрила. Продукты были легко выделены добавлением воды к реакционной смеси, и результаты были превосходными с точки зрения выхода и чистоты. Вероятнее всего, реакция протекает через циклоконденсацию нингидрина и фенилендиамина с последующим образованием соответствующего инденохиноксалина с малононитрилом по реакции Кнёвенагеля (схема 4).


Схема 4
Реакции инданонов с 2,3-диаминопиридином и его производными впервые были описаны в работе [23]. Ряд инденопиридопиразинонов был получен по реакции соответствующих диаминопиридинов с нингидрином (1,2,3-индантрионом) или 1,2-индандионом в 50% уксусной кислоте (Схема 5).

Схема 5
Однако, поскольку гетеродиамин по своей природе несимметричен, эти реакции конденсации могут давать два теоретически возможных продукта замыкания цикла. Так, реакции 2,3-диаминопиридинов с 1,2-индандионом могут приводить к продуктам, в которых метиленовая функция расположена анти (структура А) или син (структура В) по отношению к атому азота пиридинового кольца. Аналогично нингидрину продукты конденсации могут иметь анти- или син-расположение по отношению к карбонильной группе и пиридиновому атому азота. Кроме того, нельзя предполагать, что направление циклизации 1,2-индандиона с диамином обязательно совпадает с направлением нингидрина. На основании данных, описанных ниже, различные продукты конденсации, полученные в ходе этого исследования, были отнесены к кольцевой системе 6H-индено[1,2-b]-пиридо[3,2-e]пиразина (A), а не к изомерной 10H -система. Ни в одном случае не наблюдалось образования смесей изомерных продуктов замыкания кольца. Восстановление карбонильной функции некоторых выбранных продуктов конденсации нингидрина до метиленовой (схема 5) показало, что направление циклизации нингидрина и 1,2-индандиона с диаминопиридином совпадает.
Выходы реакций с нингидрином находились в диапазоне от 90 до 97 %, тогда как для реакций с 1,2-индандионом – в диапазоне от 33 до 77 %, что делает его менее перспективным для проведения конденсации с диаминопиридином. Инденопиридопиразиноновая система устойчива к кислотам и разбавленным щелочам. Исключение составили 2-амино-6H-индено[1,2-b]пиридо[3,2-е]пиразин-6-он и 2-гидрокси-6H-индено[1,2-b]пиридо[3,2-e]пиразинон, которые подвергались деструкции под действием горячего 20%-ного раствора гидроксида натрия.
В 1997 году авторами статьи [16] был предложен метод получения производных хиноксалина в горячей полифосфорной кислоте (Схема 6).

Схема 6
Однако выходы варьируются от 27 до 50%, что делает этот подход немасштабируемым. Ввиду несимметричности диаминов реакции циклоконденсации могут протекать с образованием анти- или син-региоизомеров.
Еще одним интересным классом хиноксалинов явялются производные бензоиндолохиноксалина. 7H-Бензо[4,5]индоло[2,3-b]хиноксалин (II) синтезировали конденсацией 3H-бензо[e]индол-1,2-диона (I) с 1,2-диаминобензолом при кипячении в уксусной кислоте с выходом 80% [24] (схема 7). Дальнейшее алкилирование соединения II избытком дибромэтана проводили в диметилформамиде при комнатной температуре в присутствии эквимолярного количества метилата натрия в метаноле. Производные 7-(2-аминоэтил)-7Н-бензо[4,5]индоло[2,3-b]хиноксалина (IV-XI) получены аминодебромированием III избытком вторичных аминов в кипящем бензоле (соединения V-XI) или в диметилформамиде (соединение IV) при комнатной температуре (схема 7) с выходами 80-90% [25].

Весь текст будет доступен после покупки

1. Guda R. et al. Novel substituted hydrazono indolo [2, 1-b] quinazoline-6, 12-dione analogues as cytostatic agents: Synthesis, crystal structure, biological evaluation and molecular docking studies //Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. – 2016. – Т. 26. – №. 22. – С. 5517-5523.
2. El Remaily M. A. E. A. A. A. et al. Carbocation Catalysis: Oxa-Diels–Alder Reactions of Unactivated Aldehydes and Simple Dienes //European Journal of Organic Chemistry. – 2015. – Т. 2015. – №. 30. – С. 6610-6614.
3. Hou H. et al. Carbon anode materials for advanced sodium-ion batteries //Advanced energy materials. – 2017. – Т. 7. – №. 24. – С. 1602898.
4. Kawakami J. et al. Antibacterial and antifungal activities of tryptanthrin derivatives //Transactions of the Materials Research Society of Japan. – 2011. – Т. 36. – №. 4. – С. 603-606.
5. KAWAKAMI J. et al. Structure–activity relationship analysis for Antimicrobial activities of Tryptanthrin derivatives using quantum chemical calculations //Journal of Computer Chemistry, Japan. – 2013. – Т. 12. – №. 2. – С. 109-112.
6. Moskovkina T. V. et al. Synthesis of substituted tryptanthrins via oxidation of isatin and its derivatives //Russian Journal of Organic Chemistry. – 2013. – Т. 49. – С. 1740-1743.
7. Krivogorsky B. et al. Tryptanthrin derivatives as Toxoplasma gondii inhibitors—structure–activity-relationship of the 6-position //Bioorganic & medicinal chemistry letters. – 2013. – Т. 23. – №. 4. – С. 1032-1035.
8. Gouda R., Baishya H., Qing Z. Application of mathematical models in drug release kinetics of carbidopa and levodopa ER tablets //J. Dev. Drugs. – 2017. – Т. 6. – №. 02. – С. 1-8.
9. Deryabin P. I. et al. Synthesis and antimicrobial activity of tryptanthrin adducts with ketones //Russian Journal of Organic Chemistry. – 2017. – Т. 53. – С. 418-422.
10. Sharma V. M. et al. Novel indolo [2, 1-b] quinazoline analogues as cytostatic agents: synthesis, biological evaluation and structure–activity relationship //Bioorganic & medicinal chemistry letters. – 2002. – Т. 12. – №. 17. – С. 2303-2307.
11. Tseng C. H. et al. Discovery of indeno [1, 2-b] quinoxaline derivatives as potential anticancer agents //European journal of medicinal chemistry. – 2016. – Т. 108. – С. 258-273.

Весь текст будет доступен после покупки