Клинический этап разработки оригинального лекарственного средства DD217

РЕФЕРАТ 3
СОДЕРЖАНИЕ 6
ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ И ОБОЗНАЧЕНИЙ 8
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 10
1.2. Этапы разработки новых лекарственных средств 10
1.2.1. Регламент начального этапа разработки в мире 10
1.2.1. Разработка новых препаратов в России 26
1.2.2. Клинические исследования 30
1.2.4. Особенности планирования и проведения первой фазы клинических исследований 33
1.2.5. Клинические исследования II и III фазы 39
Выводы к главе 42
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ 43
2.1 Описание готовой лекарственной формы препарата DD217 43
2.2 Результаты доклинических исследований препарата DD217 43
2.3.1 Фармакодинамика 44
2.3.2. Фармакокинетика 46
2.3.3. Токсичность 47
Выводы к главе 48
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ 49
3.1. Разработка дизайна и протокола клинического исследования препарата DD217 (фаза 1) 49
3.1.1. Расчет максимальной дозы препарата в исследовании 51
3.1.2. Эскалация дозы в процессе исследования 54
3.1.3. Разработка аналитической части исследования 59
3.1.4. Фармакокинетические параметры. 59
3.1.5. Протокол исследования 62
3.2. Проведение клинического исследования по разработанному протоколу 64
3.3. Изучение безопасности и переносимости 65
3.4. Заключение по безопасности. 67
3.5. Результаты изучения фармакодинамики 68
3.6. Заключение по фармакодинамике 69
3.7. Результаты изучения фармакокинетики 69
3.8. Заключение по фармакокинетике 70
Выводы к главе 71
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 76
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАНЫХ ИСТОЧНИКОВ 78

Весь текст будет доступен после покупки

Актуальность исследования. Разработка лекарственных средств (ЛС) – сложный, многостадийный и ответственный процесс, требующий большого количества ресурсов и времени. В ходе проведения каждого из этапов разработки ЛС, невозможно предугадать исход и успешность результата, каждый из них может быть последним для молекулы-кандидата в лекарственные препараты, либо, наоборот, перспективным, что позволяет разработчикам двигаться вперед, преодолевая каждый этап от исследований in siliko и in vitro к изучению in vivo. От момента разработки и создания новой молекулы, до выхода препарата на рынок проводится несколько стадий исследований: доклинические – исследования на животных и клинические исследования (КИ) с участием человека. Много стадийность данного процесса обусловлена реализацией принципов спланированного качества ЛС, которые позволяют регистрировать и выпускать на фармацевтический рынок, не только безопасные и эффективные ЛС, но и изготовленные по высоким стандартам качества.
Поиск и внедрение в клиническую практику инновационных ЛС, обладающих хорошим профилем эффективности и безопасности, является чрезвычайно актуальной задачей.
Клинические исследования I фазы — это часть составляющей одного из важнейших этапов жизненного цикла инновационных ЛС в рамках разработки лекарственных препаратов ЛС, который является чрезвычайно ресурс трудоёмким процессом, требующим многолетней работы с разноплановостью подходов, участия исследователей – работников отрасли здравоохранения (врачей-клиницистов, лаборантов, медицинских сестер), а также человека, в качестве субъекта исследований. Необходимость проведения данной стадии КИ, не вызывает никаких сомнений, на сегодняшний день, в мировой практике нет других официальных и достоверных способов доказать безопасность ЛС. При планировании КИ I фазы необходимо иметь обоснованные доказательства отсутствия риска для изучения ЛП на людях.

Весь текст будет доступен после покупки

Созданный в 1990 году Международный совет по гармонизации технических требований к фармацевтическим препаратам для человека (International Council for Harmonisation, ICH) разработал множество руководств, основная часть которых посвящена эффективности и безопасности лекарственных средств и имеет непосредственное отношение к проведению ДКИ и КИ. Они рассматривают этические и научные вопросы, статистические методы и дизайн исследований. Особое внимание уделяется изучению токсичности лекарств.
Прежде чем новый препарат будет зарегистрирован и станет доступен для клинического применения, все его свойства тщательно изучаются: сначала в лабораторных условиях, затем на животных, и, наконец, на людях (Рисунок 1).

Рисунок 1. Основные этапы разработки новых препаратов
1.2.1. Регламент начального этапа разработки в мире
Разработка и оценка нового препарата — это поэтапный процесс, включающий информацию об эффективности и безопасности для животных и человека. Доклинические данные в области фармакодинамики, фармакокинетики и токсикологии и их перевод на человека являются важной основой для планирования и проведения FIH/ранних клинических исследований. Все основные доклинические исследования безопасности проводятся в соответствии с правилами Надлежащей лабораторной практики (GLP). В соответствии с принципами 3Rs по использованию животных (Directive 2010/63/EU), везде, где это возможно, следует использовать научно обоснованные методы, не предполагающие использования живых животных. Использование исследований in vitro, включая исследования с использованием материалов, полученных от человека, рекомендуется в обоснованных случаях [40].
Для низкомолекулярных объектов, в соответствии с ICH M3(R2), по крайней мере, один вид животных, используемый для тестирования на токсичность (грызун или не грызун), должен быть “фармакологически” релевантным, при этом следует учитывать как присутствие мишени, так и относительную активность молекулы в отношении мишени у выбранных видов животных и предполагаемой популяции пациентов. Виды также следует выбирать на основе их сходства с людьми в отношении метаболического профиля in vitro [1].

Весь текст будет доступен после покупки

1. Guideline on strategies to identify and mitigate risks for first-in-human and early clinical trials with investigational medicinal products. 20 July 2017 EMEA/CHMP/SWP/28367/07 Rev. 1. [сайт] URL: https://www.ema.europa.eu/en/strategies-identify-mitigate-risks-first-human-early-clinical-trials-investigational-medicinal (дата обращения: 04.11.2022). - Яз. англ. Текст : электронный.
2. Г.Н. Шилов. Основы разработки новых лекарственных средств // Г.Н. Шилов, А.И. Хоменко, В.В. Евстигнеев. / Медицинские новости: электронный научный журнал. – 2009. – №2. – С. 23-28
3. First in Human Studies: Points to Consider in Study Placement, Design and Conduct. ABPI 2011. [сайт] URL:: http://www.abpi.org.uk (дата обращения: 04.11.2022). - Яз. англ. Текст : электронный.
4. Viergever RF. Trends in global clinical trial registration: An analysis of numbers of registered clinical trials in different parts of the world from 2004 to 2013 / Viergever RF, Li K. //. BMJ.- 2015. – 5.- e008932 [сайт] URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4593134/ (дата обращения: 04.11.2022). - Яз. англ. Текст : электронный.
5. Cytokine storm in a phase 1 trial of the anti-CD28 monoclonal antibody TGN1412 / Suntharalingam G, Perry MR, Ward S, et al.. // N Engl J Med. – 2006.- 355. – C. 1018-28 [сайт] URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16908486/ (дата обращения: 04.11.2022). - Яз. англ. Текст : электронный.
6. Nirmala Bhogal. TGN1412: Time to Change the Paradigm for the Testing of New Pharmaceuticals / Nirmala Bhogal, Robert Combes // Alternatives to laboratory animals: ATLA. – 2006.- 34. – C.225–239. DOI: 10.1177/026119290603400204 [сайт] URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16704293/ (дата обращения: 04.11.2022). - Яз. англ. Текст : электронный.

Весь текст будет доступен после покупки