Определение энантиомерного состава галодифа методом ЯМР-спектрометрии

Введение……………………………………………………………………… 15
1. Литературный обзор…………………………………………………….. 17
1.1 Диастеромеры – виды, строение, различие в свойствах и роль в разделение энантиомеров………………………………………………………. 17
1.2 Хромотографическое разделение диастериомеров……..………………… 20
1.3 Методы анализа диастериомеров…………………………………..…….… 24
2. Объект и методы исследования……………………….…………………….. 28
2.1 Объект исследования……………………………………………………...... 28
2.2 Характеристика используемого сырья……………………………………. 28
2.3Марки Оборудования…………………………………………………… 31
3.Эксперементальная часть……………………………………………… 32
3.1 Очистка 2-амино-5-хлорбензофенона………………………………….. 32
3.2 Получение мета-хлорбезгидрилформамина………………………. 32
3.3Получение мета-хлорбензгидрилформамида…………………………… 33
3.4 Получение мета-хлорбензгидриламина гадрохлорида……………………. 33
3.5 Получение мета-хлорбензгидрилмочивины (галодифа) …………………. 33
3.6 Получение R-(-)-О-ацетилминдальной кислоты…………………………… 34
3.7. Получение хлорангедрида R-(-)-O-ацетилминдальной кислоты и ацелирование галодифа…………………………………………………………..
34
3.8. Разделениие диастериомеров (R),(R)-4.10 и (R),(S)-4.10………………… 35
3.9. Приготовление аналитических растворов…………………………….…… 35
4. Результату проведенного исследования…………………………………….. 36
5.Финансовый менеджмент……………………………………………………... 55
5.1. Оценка коммерческого потенциала и перспективности проведения научных исследований с позиции ресурсоэффективности и ресурсосбережения………………………………………………………………
55
5.1.1. Потенциальные потребители результатов исследования………………. 55
5.1.2. Анализ конкурентных технических решений…………………………… 55
5.1.3. SWOT-анализ……………………………………………………………… 57
5.2. Планирование научно-исследовательских работ…………………………. 58
5.2.1. Структура работ в рамках научного исследования…………………….. 58
5.2.2. Определение трудоемкости выполнения работ………………………… 60
5.2.3. Разработка графика проведения научного исследования………………. 61
5.2.4. Бюджет научного исследования………………………………………….. 65
5.2.4.1. Расчет материальных затрат НТИ…………………………………….. 65
5.2.4.2. Специальное оборудование для научных (экспериментальных) работ………………………………………………………………………………. 67
5.2.4.3. Основная заработная плата…………………………………………….. 68
5.2.4.4. Дополнительная заработная плата…………………………………….. 69
5.2.4.5. Отчисление во внебюджетные фонды ( страховые отчисления)..... 69
5.2.4.6. Накладные расходы…………………………………………………...... 70
5.2.4.7. Формирование бюджета затрат научно-исследовательского проекта. 71
5.3. Определение ресурсной (ресурсносберегающей), финансовой, бюджетной, социальной и экономической эффективности исследования…... 71
6. Социальная ответственность……………………………………………….. 75
6.1. Правовые и организационные вопросы……………………………………. 75
6.2. Производственная безопастность………………………………………….. 76
6.2.1. Анализ вредных производственных факторов………………………….. 77
6.2.1.1. Недостаточная освещенность рабочего места……………………….. 78
6.2.1.2. Шум и вибрация на рабочем месте…………………………………….. 78
6.2.1.3. Неблагоприятные условия микроклимата…………………………….. 80
6.2.2. Обоснование мероприятий по снижению уровней воздействий опасных факторов на исследователя (работающего)………………................ 81
6.3. Экологическая безопасность………………………………………………. 82
6.3.1. Защита атмосферы………………………………………………………… 82
6.3.2. Защита гидросферы………………………………………………………. 83
6.3.3. Защита литосферы………………………………………………………… 83
6.4. Безопасность в чрезвычайных ситуациях………………………………… 83
8. Заключение 86
Список литературы 88

Весь текст будет доступен после покупки

Препарат Галодиф (мета-хлорбензгидрилмочевина),является одним из перспективных лекарственных средств противосудорожного действия, разработанных в Научно-образовательном центре Н.М. Кижнера. Исследования показали, что данный препарат также обладает широким спектром действия, малой токсичностью, а также не имеет побочного снотворного эффекта [1].Также недавно установлено, что галодиф проявляет антиалкогольную активность [3].
Молекула Галодифа представляет собой рацемат, т.е. смесь двух энантиомеров. До недавнего времени данный препарат получали и исследовали только в виде рацемической смеси, в то время как биологическую активность препарата зачастую обеспечивает только один из оптических антиподов[5]. Другой может обладать меньшей активностью или большей токсичностью, являться балластным веществом, либо оказывать побочное действие. Так, недавнее исследование выявило различия в противосудорожной активности S- и R-энантиомеров галодифа[13]. Поэтому поиск эффективных методов получения и анализа энантиомеров Галодифа является актуальной задачей фармацевтической химии.
Известно, что количественный анализ энантиомеров представляет собой трудоёмкую задачу и требует специального дорогостоящего оборудования (хиральные хроматографические колонки) и длительного подбора аналитических методик. Решить эту проблему позволяет применение хиральных дериватизирующих агентов, превращающих энантиомеры в ковалентные диастереомеры, которые обладают большими различиями и часто могут быть проанализированы обычными физико-химическими методами анализа – например, при помощи ЯМР-спектроскопии [4].

Весь текст будет доступен после покупки

1. Литературный обзор
1.1. Диастереомеры – виды, строение, различия в свойствахи роль в разделении энантиомеров
Диастериомеры – это стереоизомеры, которые не являются зеркальными отображениями друг друга. В настоящий момент диастереомеры можно разделить на два явления: первое, ?-диастереомерия, которая подразумевает собой классическую диастереомерию и обусловлена наличием нескольких хиральных элементов; второе – геометрическая или же ?-диастереомерия. Такие соединения обладают одинаковым строением, но имеют различное расположение атомов в пространстве. Главной особенностью таких изомеров является то, что диастериомеры, как правило, имеют различные физические свойства, так как в них расположение соответствующих атомов и групп относительно друг друга не одинаково. В качестве примера можно привести (+)-винную и мезовинную кислоты. Например, L-(+)-винная кислота и ее D-(–) -энантиомер плавятся при 174?, в то время как температура плавления мезо-формы составляет 151 ?. Кроме того, данные соединения различаются по кислотности (константы кислотности для D и L-изомеров составляют: pKa1 = 2,95, pKa2=4,25, а для мезо-формы: pKa1 = 3,22 pKa2=4,85). Также зачастую наблюдаются существенные отличия в растворимости диастереомеров.
Энантиомеры, в свою очередь, обладают одинаковыми физическими свойствами. Поэтому для разделения энантиомерной пары (рацемата)обычно прибегают к более сложным способам расщепления. К данным методам можно отнести:
• Биохимический метод;
• Адсорбция с применением хиральной стационарной фазы;
• Разделение через образование диастереомеров.
Диастереомерное расщеплениеявляется наиболее простым и эффективным методом получения оптически активных веществ из выше приведенных. Суть этого способа заключается в том, что рацемат под действием оптически активного вещества (асимметрического реагента R*) переводят в диастереомеры. И за счет различий в физических свойствах полученных изомеров, применяют более легкие пути их разделения.
Данный процесс состоит из трёх этапов (схема 1):
1. получение диастереомерной пары;
2. разделение диастереомеров
3. разрушение пары диастереомеров, после чего образуется необходимый энантиомер.


Схема 1. – процесс разделение энантеомеров через образование диастереомеров.
Первая стадия – получение диастериомеров. Для того чтобы рацемат и и асимметрический реагент провзаимодействовали друг другом, необходимо присутствие реакционноспособных функциональных групп. В большинстве случаев используют кислотно-основные свойства веществ, в результате чего идет образование солей. Например, расщепление рацемического транс- 1,2-циклогександиола с винной кислотой [8] (Схема 2):

Весь текст будет доступен после покупки

1. Новожеева Т.П., Горшкова В.К., Смагина М.И., Фатеева С.Н., Алугишвили З.З., Олейник Н.Б., Ахмеджанов Р.Р. Фармакологические свойства галодифа и перспективы его клинического применения.– Бюллетень сибирской медицины, 2006.– Приложение 2.– c.2.
2. Куксёнок, Вера Юрьевна. Синтез производных мочевин, содержащих бензгидрильные и уреидныефармакофоры. Первый пример получения энантиомерно обогащённых форм препарата Галодиф.
3. Молекулярные мишени действия инновационного антиконвульсанта галодиф в терапии алкогольной зависимости. ШушпановаТ.В., Новожеева Т.П. , Мандель А.И. , Князева Е.М.
4. Filimonov, V. D. Quantitative relationship between anticonvulsant activity in Nbenzhydrylamides and N-benzhydrylureas, their structures, and 13C NMR spectra / Filimonov V. D., Bakibaev A. A., Pustovoitov A. V., Tignibidina L. G., Pechenkin A. G., et al. // Pharm. Chem. J. – 1988. – Vol. 22 (5). – P. 358–363
5. Оптическая изомерия биологически активных лекраственных средств И.Г. Смирнова, Г.Н. Гильдеева*, В.Г. Кукес*.
6. Wen-Chung Shieh,John A. Carlson,Giedre M. Zaunius. Asymmetric Synthesis of N-Substituted ?-Aminobenzlactam via Crystallization-Induced Asymmetric Transformation of Covalent Diastereomer.
7. Dynamic kinetic resolution of 1-substituted-3-methyl-3-phospholene oxides via the formation of diastereomericalkoxyphospholenium salts.

Весь текст будет доступен после покупки