КЛИНИКО-ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ОБОСНОВАНИЕ НОВЫХ ПОДХОДОВ К ТЕРАПИИ СИНДРОМА ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 13
1.1 1.1 Синдром поликистозных яичников: эпидемиология,
современные представления об этиологии и патогенезе,
клинические проявления `13
1.2 Конечные продукты гликирования и их роль в патогенезе синдрома поликистозных яичников
19
1.3 1.2 Обмен липидов при синдроме поликистозных яичников 29
1.4 1.3 Модели синдрома поликистозных яичников 34
1.5 1.4 Влияние генетических факторов на развития синдрома поликистозных яичников 43
1.6 1.5 Методы диагностики синдрома поликистозных яичников 47
1.7 1.6 Терапия синдрома поликистозных яичников 51
1.8 1.7 Перспективы применения ресвератрола в качестве терапии синдрома поликистозных яичников 54
ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ 58
2.1 Оценка клинических особенностей различных фенотипов синдрома поликистозных яичников 58
2.2 Оценка гонадотропной, овуляторной функции и уровня андрогенов в зависимости от фенотипа синдрома поликистозных яичников 59
2.3 Определение уровня растворимых рецепторов конечных продуктов гликирования, показателей липидограммы в сыворотке крови пациенток с различными фенотипами синдрома поликистозных яичников 60
2.4 Молекулярно-генетический метод-анализ полиморфных вариантов гена рецептора конечных продуктов гликирования (rs2071288 и 2070600) 61
2.5 Создание экспериментальной модели 64
2.6 Статистические методы 66
ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 69
3.1 Клиническая характеристика пациенток 69
3.2 Результаты гормонального обследования 79
3.3 Результаты определения уровня растворимого рецептора конечных продуктов гликирования в сыворотке пациенток исследуемых групп 88
3.4 Результаты оценки показателей углеводного обмена в плазме крови пациенток исследуемых групп 89
3.5 Определение показателей липидного обмена 92
3.6 Результаты генетического исследования 94
3.7 Разработка экспериментальной модели синдрома поликистозных яичников 96
3.8 Применение стильбена ресвератрола у пациенток с различными фенотипами синдрома поликистозных яичников 101
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 103
ВЫВОДЫ 118
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 121
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 123
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 124

Весь текст будет доступен после покупки

Синдром поликистозных яичников (СПЯ) характеризуется как эндокринное заболевание с полигенной природой, которое сопровождается комплексом метаболических, репродуктивных и психоэмоциональных расстройств [1]. Частота встречаемости заболевания 8-13-21% [1, 2, 3].
Для синдрома поликистозных яичников типична коморбидность с такими состояниями, как бесплодие, инсулинорезистентность, нарушение толерантности к глюкозе, сахарный диабет, ожирение и высокий кардиоваскулярный риск [2,4,5,6]. Ановуляция, приводящая к бесплодию, наблюдается у 55–90% больных [1]. Доля СПЯ в структуре причин менструальной дисфункции достигает 17,4–46,4%, а среди женщин с гиперандрогенией частота встречаемости синдрома составляет 65–85% [7]. Патогенез заболевания включает самоподдерживающийся механизм, при котором инсулинорезистентность, усугубляемая гиперандрогенией, далее усиливает синтез андрогенов в яичниках [8].
Выделяют следующие фенотипы заболевания: фенотип A (классический), фенотип В (ановуляторный), фенотип С (овуляторный), фенотип D (неандрогенный).
Определение фенотипа СПЯ имеет практическое применение. Согласно литературным данным, у пациенток, имеющих фенотипы А и В СПЯ, наблюдаются более выраженные нарушения менструальной функции, углеводного обмена, а также повышенный риск развития метаболического синдрома, и более тяжелые формы нарушений липидного обмена в сравнении с пациентками, у которых выявлены фенотипы С и D [213].
Патогенез повреждающего действия гипергликемии связан с инициацией полиолового пути метаболизма глюкозы, накоплением в тканях ранних и конечных продуктов гликирования (КПГ) [9, 172].
Конечные продукты гликирования (КПГ) формируются в процессе неферментативного гликирования и окисления белковых структур, выступая в качестве индикатора метаболического стресса [172]. Работы, выполненные ранее, подтверждают взаимосвязь между синдромом поликистозных яичников и расстройствами углеводного и липидного обмена [172]. В настоящее время особый интерес вызывает влияние КПГ на репродуктивную систему, в том числе, участие в патогенез СПЯ.
Так как СПЯ связан со значительными нарушениями углеводного и липидного обменов, можно предположить роль КПГ в формировании клинических проявлений СПЯ через влияние на фолликулогенез [9]. В проведенных ранее исследованиях 2013 и 2016 гг. продемонстрировано, что в клетках теки и гранулезы яичников у женщин с СПЯ увеличивалась экспрессия КПГ и рецепторов к КПГ [9]. Кроме того, отмечается отрицательное воздействие КПГ на клетки гранулезы [9, 10, 11].
Наряду с нарушениями углеводного обмена, для СПЯ характерно развитие дислипидемии. При этом взаимосвязь дислипидемии, инсулинорезистентности и уровня КПГ с ключевыми фенотипическими признаками заболевания (гиперандрогенемией и ановуляцией) требует дальнейшего изучения [9].

Весь текст будет доступен после покупки

1.1. Синдром поликистозных яичников: эпидемиология, современные представления об этиологии и патогенезе, клинические проявления

Синдром поликистозных яичников (СПЯ) рассматривается как гетерогенное эндокринное расстройство, патогенез которого определяется комбинацией генетических маркеров и эпигенетических факторов. Проявления заболевания, методы диагностики и варианты лечения варьируют в зависимости от репродуктивного этапа - от начала менструальной функции до периода менопаузы [1, 2].
Синдром поликистозных яичников (СПЯ) представляет собой мультисистемное заболевание, характеризующееся сочетанными нарушениями в репродуктивной, метаболической и психоэмоциональной сферах [213]. Являясь одной из наиболее распространенных эндокринопатий у женщин репродуктивного возраста, СПЯ ассоциирован с повышенными рисками развития: бесплодия и андрогензависимых дермопатий (акне, гирсутизма, алопеции); метаболических расстройств (НТГ, СД 2 типа, дислипидемий); сердечно-сосудистых заболеваний; гиперпластических процессов в эндометрии; психологических нарушений (тревожность и депрессия; онкологический патологии (рака эндометрия; отдельных форм рака молочной железы)» [1, 3-7, 213]. Ключевым модифицируемым фактором риска является избыточная масса тела, регистрируемая у 40-85% пациенток и существенно влияющая на манифестацию указанных осложнений.
Распространённость СПЯ в общей популяции женщин репродуктивного возраста колеблется от 8 до 13%. Данный показатель варьируется в зависимости от характеристик популяционной выборки и применяемых диагностических критериев [8].
Согласно международному научно-обоснованному руководству по ведению СПЯ, опубликованному Европейским обществом репродукции человека и эмбриологии (ESHRE) в 2023 году, ключевыми диагностическими признаками заболевания являются гиперандрогения, нарушение менструального и/или овуляторного цикла, а также поликистозная морфология яичников [1, 2, 12].
Диагностика СПЯ основана на выявлении не менее двух из трёх ключевых признаков: олиго-/ановуляции, клинической и/или биохимической гиперандрогении и поликистозной морфологии яичников по данным УЗИ. Данный принцип лежит в основе международных критериев, среди которых — Роттердамские критерии (ASRM/ESHRE, 2003 г.), критерии Общества по гиперандрогениям и СПЯ (2006 г.) и пересмотренные критерии NIH (2012 г.) [11–13]. После пересмотра критериев NIH в 2012 году эксперты рекомендовали для постановки диагноза использовать Роттердамские критерии (2003 г.) с обязательным указанием фенотипа заболевания. Этот подход подтвержден в актуальном руководстве Европейского общества репродукции человека и эмбриологии (ESHRE) 2023 года [1, 12].
• фенотип A (классический) – наличие гиперандрогении, хронической ановуляции, ультразвуковых признаков поликистозной морфологии яичников (ГА+АНО+ПКЯ);
• фенотип В (ановуляторный) – наличие гиперандрогении и олиго/ановуляции, но без ПКЯ (ГA+AНO);
• фенотип С (овуляторный) – наличие гиперандрогении и ПКЯ, но при регулярном менструальном цикле (ГA+ПКЯ);
• фенотип D (неандрогенный) – наличие хронической ановуляции и ПКЯ, но без клинических или биохимических проявлений гиперандрогении (AНO+ПКЯ).
СПЯ входит в число наиболее распространенных этиологических факторов, приводящих к развитию нарушений репродуктивного здоровья. Среди женщин с нарушениями менструального цикла его частота составляет от 17,4 до 46,4% [13]. У пациенток с клиническими признаками гиперандрогении распространенность СПЯ достигает 65–85%, причем выраженность симптомов зависит от уровня андрогенов и индивидуальной чувствительности тканей-мишеней [13]. Среди женщин с ановуляторным бесплодием доля СПЯ составляет 55–90% [8].

Весь текст будет доступен после покупки

1. Синдром поликистозных яичников, клинические рекомендации Министерства Здравоохранения, 2025;
2. Recommendations from the 2023 International Evidence-based Guideline for the Assessment and Management of Polycystic Ovary Syndrome / H. J. Teede [et al.] // Human Reproduction. - 2023. - № 9 (38). - P. 1655–1679;
3. Neven ACH, Laven J, Teede HJ, Boyle JA. A Summary on Polycystic Ovary Syndrome: Diagnostic Criteria, Prevalence, Clinical Manifestations, and Management According to the Latest International Guidelines. Semin Reprod Med. 2018;36(1):5-12;
4. Goodman NF, Cobin RH, Glueck JS, et al. American Association of Clinical Endocrinologists (AACE); American College of Endocrinology (ACE); Androgene Excess and PCOS Society. American Association of Clinical Endocrinologists, American College of Endocrinology, Androgene Excess and PCOS Society: guide to the best practices in the evaluation of polycyctic ovary syndrome – part 2. Endocr Pract. 2015 Dec;21 (12):1415-26;
5. Long-term cardiometabolic disease risk in women with PCOS: a systematic review and meta-analysis/V.Wekker [et al.]//Human reproduction update. - 2020. - № 6 (26). - Р. 942- 960;
6. Azziz R, Carmina E, Chen Z, et al. Polycystic ovary syndrome. Nature Reviews Disease Primers 2016;2:16057;
7. S. Siddiqui, S.Mateen, R.Ahmad, S. Moin «A brief insight into the etiology, genetics, and immunology of polycystic ovarian syndrome (PCOS)», J Assist Reprod Genet, . 2022 Nov;39(11):2439-2473. doi: 10.1007/s10815-022-02625-7. Epub 2022 Oct 3;

Весь текст будет доступен после покупки